Objetivo específico 1: Establecer la sensibilidad psiquiátrica de explorar / explotar la toma de decisiones en pacientes con LCT. Se plantea la hipótesis de que los pacientes con TCE e impulsividad mostrarán respuestas demasiado exploratorias, y los pacientes con compulsividad mostrarán respuestas demasiado exploratorias, en relación con los modelos del proceso de decisión de Markov (MDP).
Objetivo específico 2: Dilucidar las neuropatologías subyacentes a la inadaptación explorar / explotar la toma de decisiones en TBI. Se plantea la hipótesis de que los datos de s y FMRI convergerán para sugerir que las neuropatologías de AMY-VS-PFC subyacen a la toma de decisiones desadaptativas asociados a síntomas neuropsiquiátricos en TBI
Objetivo específico 3: Generar modelos para respaldar el diseño racional del protocolo de estimulación cerebral.. Los datos de Aim 2 se utilizarán para restringir los modelos computacionales para desarrollar protocolos de estimulación de corriente directa transcraneal de alta definición (HD-tDCS) para maximizar el flujo de corriente a los objetivos anatómicos. Luego, el protocolo optimizado se evaluará como un método para modular la toma de decisiones de exploración / explotación en controles sanos y pacientes con TCE en el futuro proyecto afiliado a CBRR.
Objetivo específico 1: ¿Se asocia la aparición de despolarización con propagación cortical (CSD) o tipos específicos de CSD con un empeoramiento de los resultados neurológicos o radiográficos después de una lesión cerebral aguda?
Objetivo específico 2: ¿Se puede detectar la CSD utilizando técnicas no invasivas o mínimamente invasivas?
Objetivo específico 3: ¿Cuál es el efecto de otras variables sistémicas y locales sobre la aparición y el tipo de CSD?
Objetivo específico 4: ¿Cuál es el método más preciso para definir y calificar CSD?
Hipótesis: Spreadiendo despolarizacionesLos SD) son un mecanismo subyacente clave del comportamiento agudo y el período de vulnerabilidad que sigue a una conmoción cerebral.
Objetivo específico 1: Probar la hipótesis de que la propagación de la despolarización (SD) contribuye a un comportamiento agudo posterior al impacto. Las conmociones cerebrales en los adolescentes son motivo de grave preocupación y el cerebro en desarrollo las confunde. Las conmociones cerebrales (o lesiones cerebrales traumáticas leves) a menudo se describen por los síntomas agudos de disfunción neurológica que incluyen dolores de cabeza, vértigo, náuseas, desorientación y / o déficits cognitivos, pero no requieren la pérdida del conocimiento. Las pautas actuales para el diagnóstico y la recuperación de una conmoción cerebral se basan en estos síntomas transitorios. Por lo general, los síntomas se resuelven en unas pocas horas o días, pero alrededor del 20 al 30% de las personas tienen síntomas que pueden persistir durante semanas o meses. Los adolescentes suelen tardar más en recuperarse. Sin embargo, los mecanismos subyacentes de los síntomas agudos y la vulnerabilidad de un segundo golpe son poco conocidos. Este es un vacío crítico que llenar porque hay una clara falta de tratamientos efectivos para las conmociones cerebrales durante la fase aguda para promover la recuperación y reparación del cerebro.
Objetivo específico 2: Probar la hipótesis de que la fase de lesión aguda está asociada con un período de vulnerabilidad a un segundo golpe. Las conmociones cerebrales repetidas se han asociado con alteraciones conductuales persistentes, déficits cognitivos graves y se han relacionado con patología cerebral que se asocia con encefalopatía traumática crónica (CTE). Los síntomas posteriores a la lesión a menudo son peores y persisten por más tiempo en personas con antecedentes de conmoción cerebral previa. Las alteraciones en el flujo sanguíneo cerebral (FSC) y la disfunción metabólica se han asociado durante mucho tiempo con las conmociones cerebrales. Se asume clínicamente que este período de FSC interrumpido y disfunción metabólica está asociado con una mayor vulnerabilidad a un segundo golpe.
Objetivo a largo plazo: Ayudar a desarrollar estrategias y tratamientos para mejorar la recuperación cerebral después de lesiones cerebrales leves. El objetivo es identificar los mecanismos subyacentes de la disfunción neurológica y el período de vulnerabilidad que sigue a una lesión en ratones adolescentes. Nosotros y otros hemos proporcionado recientemente pruebas iniciales interesantes de que las grandes ondas de propagación lenta de despolarizaciones corticales se inician por una lesión craneal cerrada y son responsables de una reducción prolongada del FSC (~ 90 min). Actualmente se desconoce el papel de las SD en los síntomas similares a las conmociones cerebrales y la vulnerabilidad a un segundo golpe. El fundamento de los estudios propuestos es que el conocimiento adquirido aquí proporcionará una base para nuevos enfoques para abordar las consecuencias conocidas de las MS para promover la recuperación cerebral y limitar las secuelas a largo plazo de las conmociones cerebrales, que son muy comunes y un tipo de lesión cerebral a menudo muy debilitante. .
Un modelo de rata de estimulación neuronal sensible para la epilepsia
Objetivo específico 1: Determinaré si la estimulación de las regiones cerebrales promotoras de REM es eficaz para reducir la gravedad de las convulsiones en un modelo evocado de epilepsia. Estudios recientes han identificado una red de regiones cerebrales en las que la estimulación experimental provoca una transición rápida al sueño REM, si el sujeto está en un sueño de ondas lentas16,17. Apuntaré a una de estas regiones del cerebro, las neuronas colinérgicas del núcleo pedunculopontino (PPT) en el modelo de rata, para probar mi hipótesis de trabajo de que los umbrales de convulsiones son más altos cuando la señalización colinérgica del PPT al tálamo induce asincronía cortical.
Objetivo específico 2: Determinaré si la estimulación del PPT previa a las convulsiones puede reducir la gravedad de las convulsiones en una epilepsia.
modelo asociado a convulsiones espontáneas. Las convulsiones del mundo real a menudo son difíciles de predecir y, por lo tanto, se necesita un modelo crónico para motivar la traducibilidad de este objetivo de convulsiones. La comunidad de predicción de convulsiones ha logrado grandes avances en los últimos cinco años en la predicción de convulsiones y estados propensos a convulsiones18,19. Aplicaré el estado del arte en el pronóstico de convulsiones al modelo kaínico de epilepsia focal crónica para probar mi hipótesis de que la estimulación PPT puede prevenir las convulsiones previstas.
Objetivo a largo plazo- es mejorar el resultado clínico para los pacientes con epilepsia que reciben estimulación neural al dilucidar una comprensión mecanicista de por qué funcionan estos tratamientos. Inspirado por la observación de que las convulsiones generalizadas están casi ausentes durante el sueño de movimientos oculares rápidos (REM) 13,14, mi objetivo aquí es ampliar nuestra comprensión de cómo las regiones cerebrales que promueven REM afectan la propagación de las convulsiones. En mi trabajo anterior, encontré que las neuronas corticales responden menos a la salida del hipocampo cuando las entradas llegan a un trasfondo de asincronía cortical15. Durante REM, gran parte del cerebro opera en este régimen asincrónico que potencialmente fomenta el estado anticonvulsivo. Mi hipótesis central es que las convulsiones se pueden prevenir modulando experimentalmente las regiones cerebrales promotoras de REM. Al desarrollar una comprensión a nivel de circuito de por qué la estimulación neuronal previene la propagación de las convulsiones, este trabajo allanará el camino para el desarrollo de
tratamientos novedosos para la epilepsia refractaria en los que la generación de asincronía cortical puede probarse como un biomarcador para protocolos de estimulación anticonvulsivante.
Objetivos específicos: Objetivo 1: Caracterizar la morfología de la dendrita neuronal y la densidad de la columna en ratas ingenuas dentro de la corteza prefrontal. El objetivo general es evaluar los cambios que ocurren dentro de la corteza prefrontal después de PAE + PI. Por tanto, debe producirse la caracterización del desarrollo normal. En el día 28 posnatal (P28) y P100, se diseccionará la corteza prefrontal ingenua, se teñirá con el kit de tinción FD Rapid Golgi y, utilizando un microscopio Leica, se obtendrán imágenes de gran aumento y pila z, seguido de análisis con el software IMARIS. Se realizarán reconstrucciones tridimensionales con IMARIS Filament Tracer, y se calculará la longitud total del proceso, el número de puntos terminales y el número de puntos de ramificación. Además, se realizará un análisis Sholl automatizado en cada celda digitalizada con el software IMARIS. Presumimos que la corteza prefrontal en desarrollo en P28 tendrá una estructura densa y compleja, debido al período de arborización dendrítica, proliferación glial y formación de sinapsis que se produce durante la maduración. En P100, planteamos la hipótesis de que las ratas ingenuas tendrán una densidad de espinas disminuida después de la poda y la maduración.
Objetivo 2: Pruebe que la morfología de la dendrita neuronal y la densidad de la columna se alterarán en la corteza prefrontal después de PAE + PI en comparación con PAE o PI solo. La corteza prefrontal es extremadamente plástica y la exposición a varios fármacos puede provocar cambios sinápticos. Se desconoce el impacto en la longitud y complejidad dendríticas, así como en la densidad de la columna vertebral después de PAE + PI. Si bien estudios previos han demostrado tejido cortical menos maduro en bebés prematuros en comparación con bebés a término, planteamos la hipótesis de que en P100, PAE y PI darán como resultado individualmente una menor longitud y complejidad dendríticas, así como una menor densidad de la columna. Cuando se combinan PAE + PI, esperamos que surja una firma única en la que la corteza prefrontal ha retrasado significativamente la maduración. Los parámetros que se recopilarán incluyen la duración total del proceso, el número de puntos terminales y el número de puntos de ramificación. Se realizará un análisis automático de Sholl con la utilización del software IMARIS.
Juntos, estos estudios examinarán las anomalías cerebrales estructurales, de difusión y funcionales a través de un período crítico de desarrollo neurológico y proporcionarán pistas traslacionales vitales para la lesión específica de PAE + PI y facilitarán los biomarcadores clínicos de diagnóstico para ayudar en el desarrollo de terapias y tratamientos dentro de esta población vulnerable de pacientes.
Objetivo específico 1: medir las mejoras inducidas por el tratamiento en las habilidades lingüísticas.
Postulamos que los participantes demostrarán un mejor uso del nombre y el lenguaje (es decir, habilidades narrativas, confianza), con ganancias mayores y más duraderas después de la estimulación cerebral adyuvante.
Objetivo específico 2: Medir la conectividad y equilibrar el tratamiento antes y después de la afasia.
Nuestra hipótesis de trabajo es que se observará una mayor conectividad intra e inter-hemisférica (medida con fMRI en estado de reposo) y un equilibrio interhemisférico más normalizado (medido con EEG cuantitativo) después del tratamiento de la afasia, con cambios mayores y más duraderos después de la estimulación cerebral adyuvante. .
Objetivo específico 3: Examinar la relación entre los resultados del lenguaje y los cambios en la dinámica del cerebro (por ejemplo, conectividad y equilibrio).
Presumimos que las mayores ganancias en las habilidades del lenguaje estarán relacionadas con mayores cambios adaptativos en la dinámica cerebral.
Objetivo específico 1: ¿Cuál es el curso temporal y la magnitud de la recuperación funcional después del trasplante intracortical de hPSN en un modelo de ratón de isquemia cerebral focal? Estableceremos la tasa y el curso temporal de la recuperación del comportamiento después de los trasplantes de hPSNS en un modelo fototrombótico focal de lesión isquémica. Los hPSN se trasplantarán una semana después de la lesión isquémica y se evaluará la recuperación conductual y anatómica mediante múltiples pruebas motoras, sensoriales e inmunoquímicas.
Objetivo específico 2: ¿Se mejora la recuperación del comportamiento con una mayor activación de las hPSN trasplantadas? La estimulación ontogenética de hPSN a través de hannelrodopsina-2 se utilizará para probar si la tasa o la magnitud de la lesión. Los hPSN se trasplantarán una semana después de la lesión isquémica y se evaluará la recuperación conductual y anatómica mediante múltiples pruebas motoras, sensoriales e inmunoquímicas.
Objetivo específico 2: ¿Se mejora la recuperación del comportamiento con una mayor activación de las hPSN trasplantadas? La estimulación ontogenética de hPSN a través de hannelrodopsina-2 se utilizará para probar si la tasa o la magnitud de la recuperación del comportamiento mejora mediante la despolarización intermitente crónica de las células trasplantadas.
Objetivo específico 3: ¿Las hPSN trasplantadas reciben inervación aferente fisiológicamente relevante del huésped? Usando el registro de múltiples electrodos in vivo de neuronas trasplantadas durante la estimulación sensorial periférica, determinaremos si las hPSN muestran un comportamiento de picos alterado durante la simulación que normalmente activaría los circuitos corticales endógenos.
Objetivo específico 1: Evaluar la eficacia dependiente del tiempo y de la polaridad de la tDCS para mejorar la recuperación neurológica después de una lesión cerebral traumática. Estos experimentos probarán la hipótesis de que la estimulación a partir de una y tres semanas después de la LCT mejora la función motora y cognitiva. Utilizando un modelo de TBI de ratón establecido (impacto cortical controlado), evaluaremos los efectos de la estimulación repetitiva de tDCS de diferente polaridad, aplicada a partir de una semana o tres semanas después de TBI en los resultados de comportamiento a los dos y tres meses después de la lesión.
Objetivo específico 2: Determinar si la tDCS mejora la migración y la diferenciación de las células madre neurales endógenas después de una lesión cerebral traumática. Estos experimentos probarán la hipótesis de que la tDCS repetitiva modula el reclutamiento de NSC endógenas a áreas de lesión focal. Los ratones se sacrificarán en múltiples puntos de tiempo después de la estimulación, y el número y los fenotipos de las células madre neurales derivadas se identificarán mediante análisis estereológicos en secciones del cerebro.
Objetivo específico 3: Determinar si la tDCS induce una modulación duradera del flujo regional y microvascular durante la recuperación de una lesión cerebral traumática. Estos experimentos probarán la hipótesis de que la tDCS repetitiva puede modular el acoplamiento neurovascular en el área del peri-infarto. Se utilizarán imágenes de contraste de moteado con láser y de dos fotones para identificar cambios regionales y de flujo microvascular, respectivamente, para evaluar el efecto de la estimulación durante el período de recuperación.
Objetivo específico 1: Investigar si las anomalías funcionales del EEG (sincronía de fase de la banda theta) subyacen a las alteraciones comunes del control cognitivo durante la etapa de lesión semiaguda.
Hipótesis 1: La sincronía de fase de la banda theta durante el control cognitivo disminuirá durante la etapa semiaguda de la TMM y se correlacionará con el desempeño disfuncional en múltiples medidas de control cognitivo (por ejemplo, precisión y tiempos de respuesta)
Hipótesis 2: Las anomalías funcionales del EEG se relacionarán con el grado de lesiones de la sustancia blanca según la evaluación de DTI, vinculando las anomalías de la sustancia blanca con consecuencias funcionales.
Objetivo específico 2: Investigar si las actividades funcionales del electroencefalograma predicen la recuperación después de la lesión.
Hipótesis 1: Una restauración en la sincronía de fase de la banda theta durante el control cognitivo será predictiva de una mejor recuperación del control cognitivo a los 4 meses posteriores a la lesión, proporcionando un biomarcador de recuperación.
Hipótesis 2: La medida funcional de la sincronía de fase de la banda theta predecirá el grado de recuperación en el control cognitivo por encima del poder predictivo de las medidas más tradicionales de patología estructural.
Hipótesis 3: Las nuevas técnicas de clasificación de patrones basadas en estas medidas predictivas exhibirán una alta sensibilidad para clasificar a los pacientes en relación con los controles y para definir la contribución independiente de medidas de pronóstico separadas (estructurales, funcionales, conductuales) para predecir la recuperación.
Objetivo específico 1: tDCS para disfunción ejecutiva en mmTBI. Los experimentos con este objetivo probarán la hipótesis de que en pacientes con mmTBI, la tDCS anódica prefrontal izquierda concurrente con el entrenamiento cognitivo durante diez días de semana consecutivos dará como resultado una mejora significativamente mayor en la función ejecutiva en comparación con la estimulación simulada. Los pacientes con quejas cognitivas 3 meses a 2 años después de la TMM se reclutarán en los departamentos de emergencia locales y las clínicas de lesiones cerebrales.
Objetivo 1.1: tDCS se emparejará con tareas de entrenamiento cognitivo basadas en computadora de inhibición de respuesta, cambio de configuración y memoria de trabajo. La función ejecutiva se medirá con la masa del NIH Examiner antes, inmediatamente después y un mes después de las estimulaciones.
Objetivo 1.2: La persistencia de la reducción de los síntomas postraumáticos y la mejora de la calidad de vida se evaluará con instrumentos de Common Data Elements a través de una entrevista telefónica a los seis meses y al año.
Objetivo 1.3: El predictor clínico de la respuesta de tDCS, incluida la gravedad de la lesión, la inteligencia premórbida y la carga de síntomas postraumáticos, se determinará con un análisis de modelos mixtos lineales.
Objetivo específico 2: tDCS para síntomas depresivos en mmTBI. Los experimentos con este objetivo probarán la hipótesis de que la tDCS anódica prefrontal izquierda en pacientes con mmTBI reducirá significativamente los síntomas depresivos en comparación con la estimulación simulada.
Apunte 2.1: Se evaluará a los pacientes para detectar síntomas de depresión mediante instrumentos de autoinforme y escalas administradas por el médico de los elementos de datos comunes de los NIH antes, inmediatamente después y un mes después del protocolo de estimulación.
Objetivo 2.2: La persistencia del beneficio de los antidepresivos se evaluará mediante entrevista telefónica a los 6 meses y al año.
Objetivo 2.3: Se determinará el predictor clínico de la respuesta de tDCS, como la gravedad de la lesión, la inteligencia premórbida y la carga de síntomas. El logro de estos Objetivos tendrá un tremendo impacto clínico en el tratamiento de los síntomas crónicos y debilitantes relacionados con el TBI, y establecerá la tDCS como una herramienta eficaz y segura que se utilizará para el importante problema clínico. Los estudios futuros podrían perfeccionar y ampliar esta técnica a diferentes poblaciones de TCE, así como a otros trastornos neuropsiquiátricos similares.
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