El laboratorio de Brigman estudia cómo el daño del desarrollo neurológico y la enfermedad neuropsiquiátrica conducen a cambios de comportamiento desadaptativos que disminuyen la calidad de vida con el objetivo de rescatar estos déficits y mejorar los resultados.
Tradicionalmente, los estudios en roedores utilizan comportamientos que se centran en sus fortalezas (excavar, oler, orientarse). Si bien estos enfoques han generado una gran cantidad de datos, difieren enormemente de cómo medimos la función cognitiva en humanos. Un objetivo principal del laboratorio es desarrollar y validar nuevos ensayos para investigar resultados conductuales que puedan compararse más directamente con datos clínicos. Desde 2001, he trabajado en el desarrollo y perfeccionamiento de tareas que utilizan pantallas táctiles para evaluar el aprendizaje, la memoria y el control ejecutivo. Este trabajo contribuyó a establecer la utilidad del ratón en la investigación de la función ejecutiva y propició la adopción generalizada de paradigmas operantes con pantalla táctil para la evaluación de alto rendimiento. Durante los últimos 10 años, mi laboratorio ha integrado el registro in vivo de la actividad de las neuronas corticales y los potenciales de campo locales durante estas tareas para comprender mejor cómo las diferentes regiones cerebrales median comportamientos específicos. Más recientemente, hemos participado en un estudio multiuniversitario para comparar la actividad neuronal asociada con comportamientos específicos tanto en roedores como en humanos , con el fin de evaluar la utilidad de los datos conductuales de roedores en el desarrollo de objetivos terapéuticos.
El impacto del alcohol en la función cortical y los procesos de control ejecutivo subyacentes es un tema crítico, ya que la pérdida de estos procesos clave puede conducir a una disminución importante en la calidad de vida. Aunque el impacto de la exposición durante el desarrollo o en la edad adulta en las tareas espaciales, y en menor medida operantes, ha sido bien documentado, pocos estudios han utilizado la medición en línea de la función neuronal para analizar las alteraciones a nivel de circuito después de la exposición. Utilizando técnicas de registro in vivo , el laboratorio de Brigman incluso una exposición prenatal más moderada es suficiente para afectar la flexibilidad conductual y alterar la activación y el reclutamiento cortical. Además, la exposición prenatal al alcohol desreguló la coordinación corticoestriatal necesaria para la flexibilidad conductual. Recientemente, hemos demostrado que la exposición prenatal al alcohol también altera el comportamiento de reinstauración y la discriminación visuoespacial en personas que, de otro modo, se habrían abstenido de etanol hasta la edad adulta temprana. De manera prometedora, también hemos demostrado que el entorno de la vida temprana puede alterar significativamente los resultados en estos modelos.
La pérdida de subtipos específicos de NMDAR en la corteza, el hipocampo y el estriado puede alterar tanto el aprendizaje como la plasticidad sináptica. Basándonos en estudios fundamentales realizados en el laboratorio de Holmes, nuestro laboratorio ha investigado el papel de los NMDAR que contienen GluN2A y GluN2B utilizando modelos de deleción génica condicional y generalizada en el prosencéfalo, así como la inactivación farmacológica. Hemos demostrado que la pérdida de GluN2A en todo el cerebro perjudica el aprendizaje simple y la flexibilidad en una tarea de cambio de conjunto. Además, demostramos que la pérdida de GluN2B en la corteza y el hipocampo preserva el aprendizaje discriminativo, pero perjudica la capacidad de aprender reglas apropiadas y aplicarlas a problemas nuevos. Estudios más recientes combinaron ratones con deleción de GluN2B con registros in vivo durante el comportamiento para demostrar que la pérdida de la subunidad altera tanto la actividad cortical como la estratificada, y cómo se comunican estas regiones. Dados los hallazgos de que las agresiones durante el desarrollo, como la exposición prenatal al alcohol, alteran la expresión de las subunidades del NMDAR, actualmente estamos investigando si esta expresión puede mediar en un aprendizaje y un cambio de conjunto eficientes.
Las alteraciones en la función ejecutiva son una característica común de numerosos trastornos neuropsiquiátricos. De hecho, los déficits cognitivos pueden tener un mayor impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes con esquizofrenia que los síntomas negativos o positivos. Los modelos preclínicos de esquizofrenia han demostrado cómo la pérdida de sistemas específicos conduce a alteraciones conductuales en tareas traslacionales. Anteriormente, demostré que la pérdida de la función GABAérgica en el prosencéfalo era suficiente para alterar la atención y perjudicar el aprendizaje de reversión, mientras que la fenciclidina crónica alteraba las medidas de investigación social, pero no afectaba el aprendizaje ni la reversión. Recientemente, el Laboratorio Brigman, en colaboración con el Laboratorio Mellios de la UNM, ha demostrado que la inhibición de circHomer1a , un circRNA enriquecido en neuronas y expresado en la corteza frontal, era suficiente para perjudicar la reversión en nuestra tarea de discriminación visual en pantalla táctil. Es importante destacar que el laboratorio Mellios también demostró que circHomer1a se redujo significativamente en muestras post mortem de tejido de la corteza prefrontal en pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar. Actualmente se están llevando a cabo estudios colaborativos para investigar los mecanismos mediante los cuales las alteraciones en los microARN circulares pueden afectar el comportamiento.