El laboratorio de Brigman estudia cómo el daño del desarrollo neurológico y la enfermedad neuropsiquiátrica conducen a cambios de comportamiento desadaptativos que disminuyen la calidad de vida con el objetivo de rescatar estos déficits y mejorar los resultados.
Tradicionalmente, los estudios en roedores utilizan comportamientos que se centran en sus puntos fuertes (cavar, oler, navegar). Si bien estos enfoques han producido una gran cantidad de datos, difieren mucho de cómo medimos la función cognitiva en los seres humanos. Uno de los principales objetivos del laboratorio es desarrollar y validar nuevos ensayos para investigar resultados de comportamiento que puedan compararse más directamente con los datos clínicos. A partir de 2001 he trabajado para desarrollar y perfeccionar tareas utilizando enfoques de pantalla táctil para el aprendizaje de la pantalla, la memoria y los comportamientos de control ejecutivo. Este trabajo ayudó a establecer la utilidad del ratón en la investigación de funciones ejecutivas y condujo a una adopción más amplia de paradigmas operantes de pantalla táctil para la detección de alto rendimiento. Durante los últimos 10 años, mi laboratorio ha integrado el registro in vivo de la actividad de las neuronas corticales y los potenciales de campo local durante estas tareas. in vivo para ayudarnos a comprender mejor cómo las diferentes regiones del cerebro median comportamientos específicos. Más recientemente, hemos participado en un estudio de varias universidades para comparar la actividad neuronal asociada con el comportamiento específico tanto en roedores como en humanos para probar la utilidad de los datos del comportamiento de los roedores en el desarrollo de objetivos terapéuticos.
El impacto del alcohol en la función cortical y los procesos de control ejecutivo que subyace es un tema crítico, ya que la pérdida de estos procesos clave puede conducir a un deterioro importante de la calidad de vida. Aunque el impacto de la exposición del adulto o del desarrollo en las tareas espaciales, y en menor medida operante, ha sido bien documentado, pocos estudios han utilizado la medición en línea de la función neuronal para analizar las alteraciones del nivel del circuito después de la exposición. Utilizando técnicas in vivo técnicas de grabación, el laboratorio de Brigman incluso una exposición prenatal más moderada es suficiente para afectar la flexibilidad del comportamiento y alterar el disparo y el reclutamiento cortical. Además, PAE desregulaba la coordinación cortico-estriatal necesaria para la flexibilidad del comportamiento. Recientemente, hemos demostrado que los PAE también alteran el comportamiento de reinstalación y la discriminación visuoespacial en personas que, por lo demás, se abstienen de EtOH hasta la edad adulta temprana. Curiosamente, también hemos demostrado que el entorno de la vida temprana puede alterar significativamente los resultados en estos modelos.
La pérdida de subtipos específicos de NMDAR en la corteza, el hipocampo y el cuerpo estriado puede alterar tanto el aprendizaje como la plasticidad sináptica. Basado en estudios fundamentales llevados a cabo en el laboratorio de Holmes, mi laboratorio ha investigado el papel de GluN2A y GluN2B que contienen NMDAR usando modelos de knock-out condicional y de prosencéfalo e inactivación farmacológica. Hemos demostrado que la pérdida de GluN2A en todo el cerebro afecta el aprendizaje simple y la flexibilidad en una tarea de cambio de set. Además, demostramos que la pérdida de GluN2B en la corteza y el hipocampo evita el aprendizaje de la discriminación, pero afecta la capacidad de aprender reglas apropiadas y aplicar esas reglas a problemas nuevos. Estudios más recientes combinaron ratones knock-out para GluN2B con in vivo registro durante la conducta para mostrar que la pérdida de la subunidad altera tanto la actividad cortical como la estratal, y cómo se comunican las regiones. Dados los hallazgos de que las agresiones del desarrollo como la exposición prenatal al alcohol altera la expresión de la subunidad NMDAR, actualmente estamos investigando si esta expresión puede mediar el aprendizaje y el cambio eficientes.
Las deficiencias en la función ejecutiva son una característica común de numerosos trastornos neuropsiquiátricos. De hecho, los déficits cognitivos pueden tener un impacto negativo mayor en la calidad de vida de los pacientes con esquizofrenia que los síntomas negativos o positivos. Los modelos preclínicos de esquizofrenia han demostrado cómo la pérdida de sistemas específicos condujo a alteraciones del comportamiento en tareas traslacionales. Anteriormente, demostré que la pérdida de la función GABAérgica en el prosencéfalo era suficiente para alterar la atención y afectar el aprendizaje inverso, mientras que la fenciclidina crónica alteraba las medidas de investigación social pero evitaba el aprendizaje y la inversión. Recientemente, The Brigman Lab, en colaboración con el Mellios Lab en UNM, ha demostrado que el derribo de circunHomer1a, un circRNA enriquecido en neuronas expresado en la corteza frontal, fue suficiente para impedir la inversión en nuestra tarea de discriminación visual de pantalla táctil. Es importante destacar que el laboratorio Mellios también mostró que circunHomer1a se redujo significativamente en muestras post mórtem de tejido PFC en pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar. Los estudios colaborativos en curso actuales están investigando los mecanismos de cómo las alteraciones en los microARN circulares pueden afectar el comportamiento.