Áreas de especialidad

Los papilomavirus (PV) son agentes etiológicos de numerosos tumores benignos y malignos de piel y mucosas. Las verrugas benignas incluyen verrugas comunes, plantares, anales, genitales y respiratorias (o papilomas). Los tumores malignos incluyen cánceres anogenitales, tales como carcinomas y adenocarcinomas de pene, ano y cuello uterino, una proporción creciente de cánceres orofaríngeos y ciertas neoplasias malignas de piel no melanoma.

El enfoque de la investigación en mi laboratorio está en los ciclos replicativos dependientes de la diferenciación de PV (Fig. 1) y los mecanismos por los cuales los ciclos replicativos pueden interrumpirse y progresar a neoplasias malignas. Nuestro grupo se centra principalmente en los virus del papiloma humano (VPH), pero también estudiamos los virus del papiloma de ratón y rhesus como sistemas modelo. Para apoyar la replicación viral en el laboratorio, utilizamos el sistema de cultivo de tejidos organotípico (balsa) para cultivar el epitelio diferenciador.

Estamos específicamente interesados ​​en tres áreas de investigación con respecto a las infecciones por VPH y el cáncer: (i) Investigar las especificidades moleculares de la interacción viral con los queratinocitos del huésped que conducen a la captación del virión (Fig. 2); (ii) Identificar la (s) etapa (s) de la infección viral en la que se demuestra el rango de hospedadores y el tropismo tisular y permitir o negar el establecimiento de la persistencia viral; (iii) Definir los mecanismos mediante los cuales se regula la expresión de la oncoproteína del VPH, en un esfuerzo por comprender mejor la biología epitelial y la progresión del cáncer.

Figura.

Fig. 1. El ciclo replicativo completo del virus del papiloma requiere un epitelio estratificado y diferenciador. Los cinco pasos canónicos de la infección por virus como se muestran numerados: 1-adjunto, 2-entrada, replicación de 3 genomas, 4-ensamblaje, 5-liberación. Debido a la dependencia de la replicación de PV de la diferenciación epitelial, la replicación del genoma viral (paso 3) ocurre en tres etapas distintas (pasos 3i, ii, ii). Estos incluyen: (3i) establecimiento del genoma, donde el genoma viral entrante se replica a 10-50 copias por núcleo; (3ii) mantenimiento, en el que los genomas virales se replican con ADN celular y se dividen en células hijas mediadas por el enlace E2 a los cromosomas mitóticos; y (3iii) amplificación en las capas de células suprabasales superiores en preparación para el ensamblaje de viriones descendientes. Estas tres fases de la replicación del ADNv, así como la expresión génica viral temprana y tardía, se separan temporal y espacialmente en el epitelio infectado productivamente (modificado de Young et al. 2019). Imagen creada con BioRender.

Figura.

Fig. 2. Modelo propuesto para interacciones extracelulares de VPH en un microambiente dinámico herido donde los viriones están asociados con DCC. (A). Procesos naturales que ocurren en ausencia del VPH. Los bordes basales de las células epiteliales contactan con la ECM que consiste en colágenos, elastinas, fibronectinas y lamininas. LN332 interactúa con Sdc1, tetraspanina CD151 y la integrina a6b4 en la célula basal para proporcionar anclaje celular a la ECM / membrana basal, denominada hemidesmosoma. (i.) Las convertasas de proproteínas, como la furina, activan las MMP y las desprendimientos de ADAM (ii), que catalizan la liberación o "desprendimiento" de los GF unidos a la membrana y los ectodominios de proteínas de HSPG, incluidos Sdc1 y Sdc4 (flechas punteadas. (iii. ) HSPG en la membrana plasmática y ECM actúan como depósitos locales de GF solubles y otras moléculas bioactivas. (Iv.) Los complejos solubles que contienen GF y HSPG son liberados por las heparanasas y el procesamiento proteolítico de LN332. (V.) Los complejos de GF solubles se unen a GFR y activar cascadas de señalización intracelular. La señalización Src mediada por EGFR activa el A2t para que se transporte a la superficie de la membrana plasmática. A2t y CD151 regulan la endocitosis de EGFR. (B). Cuando están presentes, los VPH secuestran los procesos normales de decoración de HSPG con GF y su liberación de la células. En virtud de la interacción de las partículas de HPV con HS, KLK8 escinde L1, la furina procesa L2 y promueve la liberación mediada por sheddasa de HPV unido a HSPG y GF. Estas funciones fomentan la decoración del HPV con HS y GF (iv) y señalización, que conduce a la interacción del virus con el complejo receptor (v). (vi.) Los viriones de HPV pueden asociarse con complejos HS-GF solubles en la herida e in vivo también pueden llegar al medio de la herida con la capacidad de inducir la señalización para movilizar el complejo receptor. Imagen creada con BioRender. De Ozbun 2019.

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Logros y premios

Patentes

Patente de Estados Unidos Nº 6,110,663: Métodos para detectar, valorar y determinar la susceptibilidad al virus del papiloma.

Patente de Estados Unidos Nº 7,285,386: RhPV como modelo para cánceres inducidos por HPV. 

Patente de Estados Unidos No. 11,045,519: Composiciones de polipéptidos ricos en Arginie y métodos para usar los mismos

Publicaciones clave

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