Investigación actual y componentes principales de NMARC

Investigador principal: Erin Milligan, Ph.D.
Co-investigadores: Andrea Allan, Ph.D., Kevin Caldwell, Ph. D. & Nikolaos Mellios, MD, Ph.D.

Muchos de los procesos fisiológicos afectados por PAE están regulados por glucocorticoides (GC). La resistencia a GC (es decir, sensibilidad reducida a las acciones de los GC) está asociada con una variedad de enfermedades crónicas, varias de las cuales también están asociadas con PAE (p. Ej., Trastornos inmunitarios e inflamatorios, resistencia a la insulina). Se establece la capacidad de respuesta de GC de por vida en el útero como resultado de la programación aberrante de glucocorticoides. Presumimos que PAE influye en la programación de GR al aumentar el 5 específico de detención del crecimiento cerebral fetal (Gas5), un ARN largo no codificante expresado abundantemente que se une al dominio de unión al ADN del receptor de glucocorticoides (GR), inhibiendo así la regulación transcripcional dependiente de GR. Debido a que los niveles de Gas5 se reducen en gran medida después del nacimiento, proponemos que la proteína de unión a FK506 51 (Fkbp51) reemplaza a Gas5 como el principal regulador de la señalización dependiente de GR en el adulto y es responsable de la resistencia continua a GC. Probaremos las hipótesis utilizando nuestro modelo de ratón establecido de PAE. En el objetivo 1 evaluaremos los efectos del PAE en varias medidas de resistencia a los glucocorticoides, incluidos los efectos sobre la supresión de las respuestas de corticosterona por dexametasona, los niveles de citocinas pro y antiinflamatorias, los niveles de metilación del promotor Fkbp5 y Gas5, y los niveles de varios GR específicos. transcripciones de genes regulados. En Aim 2, determinaremos los efectos de PAE en la programación del desarrollo de la respuesta de GC durante el estrés y los períodos de hiporrespuesta inmunológica, que ocurren durante el período previo al destete en el ratón. En Aim 3 usaremos objetivos en el útero intervenciones para probar la hipótesis de que la inhibición o reducción del Gas-5 prenatal restaurará la sensibilidad GC normal en los ratones PAE.

Co-investigadores principales: Daniel salvaje, Ph.D. & derek hamilton
Co-investigador: Fernando Valenzuela, Ph.D.

Hemos observado que la histamina H₃ El agonista inverso del receptor ABT-239 mejora los déficits inducidos por PAE en la potenciación a largo plazo (LTP) del giro dentado (DG) y la retención de la memoria en ratas. Además, PAE también aumenta H₃ acoplamiento receptor-efector y aumenta H₃ inhibición mediada por receptor de la liberación de glutamato en el DG (Varaschin et al., 2018). Hipotetizamos que una expresión diferencial inducida por PAE de H₃ isoformas del receptor es la base para un aumento de H₃ acoplamiento receptor-efector y que el tratamiento con un H₃ El agonista inverso del receptor, SAR152954, atenuará estas respuestas inhibidoras intensificadas inducidas por PAE y mejorará los déficits inducidos por PAE en la liberación de glutamato y LTP.  En el Objetivo 1, examinaremos los efectos de PAE sobre el ARNm y la expresión de proteínas de las isoformas rH3A y rH3C de H₃ receptores y examinar cómo PAE altera la capacidad de respuesta a la H₃ agonista methimepip y SAR152954. En Aim 2A, examinaremos cómo PAE altera la respuesta de las células granulares dentadas a methimepip y SAR152954 in vitro. En Aim 2B, ampliaremos estos estudios a registros de respuestas fisiológicas combinadas con cambios en los niveles de glutamato en el giro dentado de ratas despiertas que se mueven libremente.

Investigador principal: Jonathan Brigman, Ph.D.
Co-investigador: Fernando Valenzuela, Ph.D.

Las deficiencias en el control ejecutivo se han vuelto cada vez más importantes en FASD debido al fuerte impacto negativo en las medidas de calidad de vida. Trabajando estrechamente con Dra. Julia Stephen (Componente 5), nos estamos enfocando cada vez más en los dominios de control ejecutivo de atención y control cognitivo. Clínicamente, el control cognitivo se mide a través de tareas de desempeño continuo (CPT) que presentan múltiples tipos de estímulos y requieren que los sujetos respondan a los objetivos, pero inhiben la respuesta a los estímulos no objetivo. Recientemente hemos validado un CPT de cinco opciones de pantalla táctil para roedores (5C-CPT) y tenemos evidencia de una fuerte homología de la señalización oscilatoria beta parietal durante la ejecución del electroencefalograma (EEG) en sujetos humanos sanos y el registro de la duramadre similar al EEG en ratones. Si bien los nuevos datos clínicos del Dr. Stephen sugieren que la PAE afecta la capacidad de no responder a la CPT, no se comprenden los mecanismos subyacentes a estos déficits. Por lo tanto, el Componente 4 probará si la inhibición de la atención y la respuesta utilizando una pantalla táctil 5C-CPT están dañadas en el modelo de ratón de PAE. Dada una fuerte evidencia preliminar de que PAE afecta estos comportamientos, proponemos realizar un registro similar al EEG en la dura y el registro dentro de la corteza para examinar si el PAE altera significativamente la señalización oscilatoria beta y si las alteraciones están relacionadas con los efectos sobre el patrón o el tiempo de activación neuronal. Existe una fuerte evidencia de que las oscilaciones de alta frecuencia están controladas por poblaciones específicas de interneuronas corticales y numerosos estudios han demostrado que estas poblaciones se ven alteradas por PAE. Por lo tanto, examinaremos las alteraciones en las interneuronas como un mecanismo putativo de déficits en las tareas de CPT examinando las alteraciones en el número y la función de estos tipos de células neuronales.

Co-investigadores principales: Julia Stephen Ph.D. & Doctora Dina Hill.

Aprovecharemos las fortalezas del equipo P50 más amplio para examinar los mecanismos subyacentes que conducen a déficits cognitivos y conductuales en niños con FASD, con énfasis en la función inhibitoria. Anteriormente empleamos el SART para diferenciar a los niños con TDAH de los niños con FASD, examinando así las diferencias en la función cerebral basadas en los déficits de atención revelados en ambas poblaciones. Curiosamente, esta tarea también se puede utilizar para examinar la función inhibitoria como una tarea de Ir / No Ir. Nuestro objetivo en el Proyecto del Componente 5 es examinar la función inhibidora en niños pequeños con FASD en relación con los controles sanos para comprender el papel de las oscilaciones neuronales con el objetivo de identificar los objetivos de tratamiento para los niños con FASD. En combinación con el examen de las oscilaciones neuronales provocadas por la tarea y las medidas de conectividad evocadas por la tarea, también examinaremos la conectividad del estado de reposo utilizando tanto fMRI como MEG. Nuestra premisa es que las oscilaciones neuronales desempeñan un papel principal en la mediación de la capacidad de uno para responder adecuadamente a los estímulos durante las condiciones del estado de reposo. En combinación con dos de los tres proyectos preclínicos, examinaremos el papel de las oscilaciones neuronales en PAE. En contraste con nuestro estudio anterior, ahora examinaremos a los niños en el rango de edad de 6 a 8 años. Estamos particularmente motivados para estudiar a los niños en este rango de edad en función de la trayectoria de desarrollo de la función inhibidora en los niños. La capacidad de inhibir las respuestas de acuerdo con las instrucciones de la tarea se desarrolla a los cuatro años de edad y la capacidad de inhibir las respuestas con éxito continúa desarrollándose durante la adolescencia. Sin embargo, esta función ejecutiva está altamente correlacionada con el éxito tanto en el ámbito académico como en el social. Por lo tanto, postulamos que la identificación de marcadores de funcionamiento inhibitorio deficiente al principio de la trayectoria del desarrollo proporcionará la mejor ventana de tiempo para intervenciones exitosas. Comprender los mecanismos que conducen a esta falla en la función inhibidora es un factor clave para desarrollar intervenciones óptimas.

La Clínica de Exposiciones Prenatales ofrece evaluaciones multidisciplinarias para niños que están expuestos prenatalmente al alcohol y / u otras sustancias de abuso para determinar un diagnóstico en el espectro del Trastorno del Espectro Alcohólico Fetal (FASD) u otros trastornos relacionados con la exposición prenatal. Estas evaluaciones incluyen un breve examen físico, una entrevista con los cuidadores y una evaluación de las habilidades cognitivas y el funcionamiento conductual / adaptativo del niño. Nuestro equipo de evaluación incluye un pediatra, un neuropsicólogo, un terapeuta ocupacional, un trabajador social y un psicólogo.

Nuestros servicios de seguimiento incluyen pruebas neuropsicológicas integrales y consultas educativas para niños y adolescentes en edad escolar. Una evaluación neuropsicológica proporcionará una descripción del perfil de comportamiento y aprendizaje individual de un niño junto con recomendaciones para intervenciones conductuales y estrategias de enseñanza académica para satisfacer las necesidades de aprendizaje únicas de un niño. Podemos asistir a las reuniones del IEP y consultar directamente con el personal de la escuela.

Investigador Principal: Sharon L. Ruyak, Profesora Asociada, Facultad de Enfermería

La exposición prenatal al alcohol (PAE) está asociada con una serie de discapacidades conocidas como trastorno del espectro alcohólico fetal (TEAF). Las estimaciones de prevalencia de FASD oscilan entre el 1.1 % y el 5 % entre los niños en edad escolar, lo que la convierte en una de las principales formas de discapacidades del desarrollo prevenibles en los EE. UU. Casi el 40 % de las mujeres en los EE. aquellas que se autorreportan ≥ 4 ACE, el riesgo de consumo prenatal de alcohol es casi 5 veces mayor. Sin embargo, existe una investigación limitada sobre la influencia sinérgica de PAE y ACE en el riesgo de desarrollar FASD, lo que destaca la brecha crítica en nuestra comprensión de los factores que influyen en la susceptibilidad a FASD. Los mecanismos epigenéticos, como los microARN (miARN) que regulan la expresión génica, se ven fuertemente favorecidos como mecanismos que median la transmisión de los efectos duraderos tanto de la PAE como de la ECA materna al feto en desarrollo. Además, se ha demostrado que los miARN influyen en la estructura y función de la placenta. La placenta es una interfaz crítica entre la madre y el feto que facilita el intercambio de oxígeno, nutrientes, hormonas y desechos. Los estudios demuestran el tráfico bidireccional de células maternas y fetales a través de la placenta, por lo que los miARN circulantes maternos pueden influir en los resultados de la descendencia a través de esta interfaz única. Nuestro objetivo a largo plazo es comprender los mecanismos subyacentes que influyen en la susceptibilidad a los trastornos del espectro alcohólico fetal para informar el desarrollo de estrategias específicas de prevención y tratamiento para mujeres y bebés afectados por PAE. El objetivo de esta propuesta piloto es examinar los miARN circulantes maternos asociados con la salud y la función de la placenta que difieren en los niveles de expresión entre las personas que consumen alcohol durante el embarazo con y sin antecedentes significativos de ACE. Lo lograremos a través de: 1) la caracterización de los perfiles de expresión diferencial de miARN en la circulación materna como consecuencia de PAE y ACE utilizando la secuenciación de miARN y 2) la identificación de nuevas vías de señalización asociadas con la interacción de PAE y ACE a través del análisis de enriquecimiento de genes diana para identificar posibles vías moleculares comunes implicadas en el desarrollo, la salud y la función de la placenta. La finalización del trabajo propuesto proporcionará datos preliminares para una presentación R01 a los NIH que examinará el papel de la función placentaria y la influencia de los factores circulantes maternos en la función placentaria, en la variabilidad de los resultados neuroconductuales del recién nacido. madres y bebés de alto riesgo, así como posibles objetivos de intervención temprana para mitigar los efectos de PAE.

Investigador Principal: Nan Zeng, Profesor Asistente de Investigación, Prevención y Ciencias de la Población, Departamento de Pediatría

Los niños diagnosticados con un trastorno del espectro alcohólico fetal pueden demostrar una amplia gama de deficiencias, incluidos problemas físicos, cognitivos, conductuales y psicosociales que pueden afectar su capacidad para funcionar en la sociedad. Por lo tanto, los programas de intervención tienen como objetivo la promoción de la salud en esta población. Una estrategia de intervención que puede ser prometedora para mejorar múltiples áreas de la vida de las personas con FASD es la actividad física (AF). Aparte de los beneficios generales para la salud de un estilo de vida activo (p. ej., beneficios cardiovasculares), la AF también puede mejorar varios aspectos de la función cognitiva, en particular la función ejecutiva, y parece ser eficaz durante toda la vida. Los niños de hoy viven en la era de la tecnología, donde los videojuegos activos (es decir, los exergaming) son la solución ideal para promover y fomentar un mayor gasto de energía durante su tiempo libre. A pesar de los beneficios potenciales para la salud de los Exergaming disponibles comercialmente en niños, esta modalidad de actividad física no ha sido bien estudiada como estrategia de intervención para niños con TEAF. Este ensayo piloto aleatorizado y controlado (RCT, por sus siglas en inglés) tiene como objetivo desarrollar, implementar y evaluar un ECA de 8 semanas, basado en el hogar y centrado en la familia que emplea exergaming para promover Comportamientos de movimiento, así como control inhibitorio y atención en familias de niños con TEAF. Planeamos utilizar LeapTV™ --- un sistema de Exergaming educativo disponible comercialmente diseñado para niños de tres a ocho años que acentúa el aprendizaje a través del movimiento. Nuestro objetivo es reclutar 16 parejas de padres e hijos para evaluar 1) la viabilidad, aceptabilidad, adecuación y potencial para la adopción y el mantenimiento de la intervención de Exergaming desde la perspectiva de los padres, y 2) la eficacia preliminar de dicha intervención en la salud física y biológica de los niños. Beneficios psicosociales para la salud. Este programa de intervención de PA es innovador debido a su enfoque único de incorporar el concepto de un entorno familiar saludable en los juegos de exergaming para evaluar su impacto en el cumplimiento, la sostenibilidad y la transferibilidad. La finalización exitosa de este estudio piloto proporcionará la base empírica para este proceso de diseño exploratorio. Los hallazgos de este estudio piloto informarán el uso apropiado de los juegos en niños con un trastorno del espectro alcohólico fetal, así como también sentarán las bases para futuros ensayos de intervención de medios de salud basados ​​en la familia, de múltiples niveles y múltiples componentes a gran escala, que luego se pueden adaptar o traducirse en entornos escolares o comunitarios y puede tener un impacto significativo en la salud pública.

Investigador Principal: Valentina Licheri, Profesora Asistente Adjunta, Departamento de Neurociencias

Los estudios clínicos han informado que hasta el 80 % de los niños diagnosticados con trastornos del espectro alcohólico fetal (FASD, por sus siglas en inglés) presentan trastornos del sueño significativos, que incluyen sueño de corta duración, ansiedad del sueño, resistencia a la hora de acostarse, aumento de la fragmentación del sueño y parasomnias que pueden afectar el desarrollo de las funciones cognitivas y conductas disruptivas . A pesar de los diversos estudios preclínicos y clínicos que muestran los efectos de la exposición prenatal al alcohol (PAE) en el comportamiento del sueño y la vigilia, los mecanismos moleculares no se comprenden bien. Sorprendentemente, relativamente pocos estudios con modelos animales de trastornos del espectro alcohólico fetal han caracterizado el efecto de la exposición al etanol en el desarrollo sobre la fisiología del sueño y estos se han centrado en dosis altas, produciendo concentraciones en sangre entre 167 y 500 mg/dl. Sin embargo, aún no se han caracterizado los efectos de la PAE moderada, que comúnmente ocurre en muchas poblaciones en los EE. UU. y en todo el mundo. Además, se ha logrado un progreso considerable con las metodologías basadas en el aprendizaje automático para estudiar la fisiología del sueño, que han descubierto tres nuevas subetapas del sueño REM y NREM en el modelo de roedores que se asemejan mucho a las etapas del sueño humano. Nuestras investigaciones recientes demostraron que la exposición al alcohol gestacional de baja a moderada puede afectar los comportamientos cognitivos y la función cortical de una manera específica del sexo. Transportadores de glutamato glial alterados por PAE moderado en la descendencia masculina adolescente, que están involucrados en el control del glutamato extracelular durante los estados de sueño y vigilia. La exposición al alcohol durante la gestación induce una disminución significativa de la proteína mGluR5R, un receptor de glutamato implicado en la regulación del sueño. Se ha observado interneuronopatía en modelos PAE, lo que sugiere una posible correlación con los trastornos del sueño considerando el papel crítico de las interneuronas corticales en los estados de sueño. Presumo que la exposición moderada al alcohol durante el roedor equivalente al primer y segundo trimestre del embarazo humano altera la fisiología del sueño en la descendencia adolescente. Para probar esta hipótesis, estudiaré el ciclo de sueño-vigilia en ratones machos y hembras PAE adolescentes (día postnatal 40-60) realizando registros de electroencefalografía (EGG) y electromiografía (EMG), y caracterizaré las subetapas del sueño usando inteligencia artificial. métodos. Este proyecto piloto de 1 año representará la primera caracterización del impacto del modelo PAE moderado en la arquitectura del sueño y proporcionará un nuevo marco experimental para caracterizar las vías moleculares involucradas en los trastornos del sueño observados en FASD.