mPI: Alicia Bolt, Doctora en Filosofía
Alicia Bolt, PhD es profesora asistente en la Facultad de Farmacia. El laboratorio de Bolt se centra en la toxicología de metales utilizando modelos in vitro e in vivo. Los intereses de investigación actuales del laboratorio se centran en determinar los mecanismos moleculares de cómo los metales ambientales pueden avanzar en la progresión del tumor al dirigirse al microambiente del tumor circundante y cómo la exposición a metales mixtos conduce a una disfunción inmunológica. El laboratorio de Bolt tiene mucha experiencia en el uso de modelos de diferenciación de células primarias y citometría de flujo de múltiples parámetros como herramientas para caracterizar la toxicidad inducida por metales y los estados patológicos.
Resumen del proyecto
El tungsteno es un tóxico emergente debido al aumento de la exposición humana, pero al conocimiento limitado de los riesgos para la salud humana. Una gran laguna en la investigación es nuestra falta de conocimiento de los riesgos cancerígenos / tumorigénicos de la exposición al tungsteno. Es importante destacar que algunos estudios in vivo sugieren que el tungsteno puede mejorar la promoción de tumores. Sin embargo, se necesita más investigación para determinar qué formas y rutas de exposición del tungsteno pueden impulsar la tumorigénesis y los mecanismos de acción celulares / moleculares subyacentes. Una exposición accidental de pacientes con cáncer de mama al tungsteno después de la radioterapia experimental, nos llevó a investigar el papel del tungsteno en la progresión y la metástasis del cáncer de mama, mediante la realización de un estudio en animales utilizando un modelo de ratón de cáncer de mama ortotópico agresivo. La exposición oral al tungstato mejoró la metástasis del cáncer de mama en el pulmón y aumentó el crecimiento en el sitio metastásico. Curiosamente, la metástasis potenciada con tungsteno se asoció con un estroma potenciado en el microambiente tumoral, lo que es más importante, fibroblastos asociados al cáncer (CAF) que se sabe que impulsan la progresión tumoral. Nuestra investigación identificó, por primera vez, un posible mecanismo de acción celular para la promoción de tumores mejorada con tungsteno. Sin embargo, queda por dilucidar qué papel juegan los CAF en este complejo proceso. Esta propuesta utilizará un enfoque novedoso e integrador para investigar cuándo y cómo el tungsteno se dirige al microambiente del tumor para promover el cáncer de mama. OBJETIVO 1 Evaluaré cómo las diferentes formas de tungsteno (tungstato oral, carburo de tungsteno inhalado y fragmentos de metal de tungsteno de implantación) se dirigen al microambiente tumoral para afectar la progresión del cáncer de mama desde el inicio hasta la metástasis. Ampliaré mis hallazgos iniciales para determinar cómo las diferentes formas de tungsteno alteran el desarrollo, el crecimiento y la metástasis del cáncer de mama a múltiples sitios, incluidos pulmón, hígado, huesos y cerebro. OBJETIVO 2, mediré la activación de CAF después de la exposición al tungsteno in vitro. Abordaré las siguientes preguntas. ¿Puede el tungsteno mejorar la activación de CAF a partir de precursores del estroma? ¿Los CAF expuestos al tungsteno mejoran la invasión, el crecimiento y el reclutamiento de células inmunitarias de las células tumorales? Y, ¿el tungsteno altera las señales de las células tumorales para mejorar la activación y / o el reclutamiento de CAF? Finalmente, en AIM 3 probaré el impacto de los CAF alterados con tungsteno para mejorar la metástasis en un modelo in vivo. Determinaré si los CAF alterados con tungsteno promueven la metástasis y el crecimiento en el nicho pulmonar respondiendo las siguientes preguntas. ¿Cuál es la fuente de CAF mejorados con tungsteno en el nicho pulmonar? ¿Los CAF del nicho pulmonar de ratones portadores de tumores expuestos a tungsteno tienen un perfil de citocinas / quimiocinas alterado? Y, ¿son los CAF los mediadores críticos de la metástasis pulmonar mejorada con tungsteno? La finalización de esta propuesta ampliará nuestro conocimiento toxicológico del tungsteno para determinar cómo las diferentes formas de tungsteno impactan en la progresión del cáncer de mama y definir el papel del microambiente tumoral, particularmente los CAF en la tumorigénesis de mama mejorada con tungsteno.
mPI: Xixi Zhou, doctorado
Xixi Zhou, PhD es profesor asistente en la Facultad de Farmacia. El laboratorio de Zhou está principalmente interesado en 1) el mecanismo molecular de la toxicología y carcinogénesis inducida por arsenito, 2) la participación del estrés oxidativo / nitrosativo y la oxidación / nitrosación de proteínas en el desarrollo del cáncer, y 3) análisis proteómicos basados en espectrometría de masas (EM) para interacciones metal-proteína.
Resumen del proyecto
El arsénico es un factor importante para un mayor riesgo de varios problemas de salud humana, incluidos los cánceres de hígado, tracto urinario, piel y pulmón, entre los cuales el cáncer de pulmón es la principal causa de mortalidad por cáncer. El trióxido de arsénico particulado (pATO) se observa con frecuencia como un componente del material particulado ambiental (PM), específicamente en el polvo que surge de los sitios de minas superficiales no reparadas y las pilas de relaves, ambos comunes en el suroeste de los EE. UU. La ingestión de arsenito soluble y la inhalación de pATO de baja solubilidad conducen a un mayor riesgo de desarrollo de cáncer de pulmón. Aunque la inhalación de pATO es una vía de exposición más relevante para la carcinogénesis pulmonar, existen muy pocos estudios que investiguen el impacto biológico de la pATO. Además, se desconocen los mecanismos moleculares subyacentes de la carcinogénesis pulmonar inducida por arsénico. Los estudios anteriores que exploran las propiedades cancerígenas del arsénico soluble pueden subestimar significativamente los riesgos para la salud humana asociados con la inhalación de pATO. El objetivo a largo plazo de este trabajo es proporcionar información cuantitativa para la evaluación de riesgos y facilitar la prevención de los efectos adversos para la salud del arsénico inhalado en partículas en las poblaciones humanas. El objetivo de la propuesta actual es dilucidar los mecanismos cancerígenos de la exposición a la pATO. Nuestros hallazgos preliminares revelan que a la misma concentración, la pATO genera significativamente más especies reactivas de oxígeno (ROS) y produce un mayor daño en el ADN que el arsénico soluble. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que el arsénico en partículas tiene un mayor potencial para incitar la carcinogénesis pulmonar que el arsénico soluble a través de los efectos combinados del estrés oxidativo; Daño al ADN e inhibición de la reparación del ADN. Además, nuestros resultados preliminares confirman, por primera vez, que la exposición al arsénico a un nivel ambientalmente relevante es suficiente para generar un espectro único de mutaciones somáticas en el genoma. La propuesta actual tiene como objetivo analizar las firmas mutacionales que surgen de la exposición a la pATO como la lectura de procesos mutacionales y posteriores procesos de reparación operativa. Para ello, proponemos los siguientes objetivos específicos: Objetivo 1: Evaluar la mayor potencia de la pATO en términos de inducción de ROS y daño oxidativo del ADN. Objetivo general 2: analizar las firmas mutacionales de la exposición a la pATO y los mecanismos de reparación del ADN, incluidas las alteraciones en la especificidad de la secuencia de unión al ADN de las proteínas de reparación del ADN como PARP-1. Objetivo 3: Evaluar el efecto de transformación y mutagenicidad de la exposición crónica a arsénico particulado en células epiteliales pulmonares mediante secuenciación del exoma completo (WES) para identificar mutaciones y deleciones en genes codificadores de proteínas asociados con la transformación. El cumplimiento exitoso de estos objetivos mejorará nuestro conocimiento científico de la carcinogénesis pulmonar inducida por arsénico en partículas mediante la identificación de firmas mutacionales específicas de células y sus causas, incluidas las acciones sinérgicas del estrés oxidativo, el daño del ADN y la inhibición de la reparación del ADN.
mPI: Xiang Xue, doctorado
Xiang Xue, PhD es profesor asistente en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Su laboratorio se centra en el estudio de los mecanismos moleculares de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y el cáncer colorrectal (CCR). Utiliza líneas celulares y cultivos de enteroides, modelos de ratón, tejidos de pacientes y una amplia gama de metodologías moleculares y bioquímicas. Los objetivos a largo plazo de su investigación son comprender cómo los micronutrientes, en particular el hierro, interactúan con los macronutrientes y las células intestinales y aprovechar este conocimiento para desarrollar nuevas terapias para tratar la colitis y el cáncer colorrectal sin alterar la homeostasis de los nutrientes sistémicos.
Resumen del proyecto
El cáncer colorrectal (CCR) es la tercera causa principal de muerte relacionada con el cáncer en EE. UU. Comprender los mecanismos del desarrollo del CCR es fundamental para mejorar el tratamiento. El aumento de hierro tisular tanto en ratones como en humanos se asocia con un aumento de la tumorigénesis del colon. Sin embargo, los mecanismos precisos de cómo el hierro contribuye a la carcinogénesis del colon aún no están claros. Se están investigando las diferencias metabólicas entre las células normales y cancerosas para descubrir posibles nuevos enfoques terapéuticos. Muchas células tumorales exhiben un mayor consumo de glucosa, metabolismo de glutamina y síntesis de nucleótidos. Esta propuesta pondrá a prueba la hipótesis central de que la reprogramación metabólica celular impulsada por el hierro promueve la síntesis de ADN y la tumorigénesis del colon. Esta hipótesis se basa en: 1) el suplemento de hierro aumenta, mientras que la quelación del hierro por la deferoxamina (DFO) inhibe el crecimiento y la proliferación celular de los colonoides de CCR derivados del paciente; 2) el tratamiento de ratones con una dieta alta en hierro aumenta, mientras que la dieta baja en hierro disminuye la multiplicidad, la incidencia y la progresión de los tumores de colon; 3) el análisis metabolómico revela que el exceso de hierro afecta la síntesis de nucleótidos estimulada por la glucosa al promover el “efecto tipo Warburg” independiente de la hipoxia y estimular la vía de las pentosas fosfato en los colonoides; 4) la restricción de hierro por DFO conduce a la acumulación de glutamina y la reducción de metabolitos en las vías de biosíntesis de nucleótidos en los colonoides. Con base en estas observaciones, la propuesta probará los siguientes tres Objetivos Específicos: 1) Definir el mecanismo por el cual el exceso de hierro afecta la biosíntesis de ADN estimulada por glucosa en el CCR; 2) Estudiar el impacto de la restricción de hierro en la síntesis de nucleótidos dependiente de glutamina en el CCR; 3) Caracterizar el papel de una ADN polimerasa en el metabolismo de nucleótidos regulado por hierro y el CRC. Utilizaremos cultivos de colonoides derivados de pacientes con CCR de gran relevancia clínica, análisis metabolómicos y varios modelos animales. El logro de los objetivos anteriores proporcionará mecanismos moleculares precisos sobre cómo las células tumorales se adaptan a la señal de hierro para sintetizar nucleótidos para facilitar la proliferación tumoral. Estos estudios llenarán nuestro vacío de conocimiento sobre cómo el hierro regula el crecimiento y la progresión del CCR.
mPI: Rama Gullapalli, MD, PhD
El Dr. Gullapalli es profesor asistente en los departamentos de Patología e Ingeniería Química y Nuclear de la Universidad de Nuevo México (UNM). El laboratorio de Gullapalli está muy interesado en la convergencia de tecnologías emergentes con la práctica clínica y patológica tradicional dentro del dominio de la genómica clínica y la bioinformática. El laboratorio se centra actualmente en dos áreas de investigación 1) Biología básica del cáncer de cánceres hepatobiliares utilizando técnicas de alto rendimiento de secuenciación de próxima generación y 2) Desarrollo de técnicas no invasivas de alta sensibilidad para la captura y análisis de ADN circulante en pacientes con cáncer hepatobiliar. El laboratorio de Gullapalli utiliza una amplia variedad de técnicas como secuenciación de alto rendimiento, bioinformática, biología molecular, síntesis de nanopartículas y biología de sistemas para comprender los mecanismos subyacentes que impulsan los cánceres hepatobiliares.
Resumen del proyecto
El cáncer de vesícula biliar (GBC) es la quinta neoplasia maligna más común del tracto gastrointestinal y la más común en el árbol biliar humano. Aproximadamente 4,000-5,000 nuevos casos de GBC se diagnostican anualmente en los Estados Unidos. Los resultados de supervivencia son pésimos, con una tasa de supervivencia a 8 años de solo ~ 5%, lo que lo convierte en uno de los cánceres más mortales. GBC tiene un patrón de incidencia geográfica distinto con puntos de acceso globales. Estos puntos de acceso incluyen países como Chile, Bolivia, India y el estado de Nuevo México (NM) en los Estados Unidos. La incidencia de GBC es anormalmente alta entre los nativos americanos de “mayoría minoritaria” (5-8 veces mayor) e hispanos (2-4 veces mayor) en comparación con los caucásicos que viven en Nuevo México. Se desconocen las razones subyacentes a las disparidades de incidencia de GBC en NM y existen lagunas críticas en nuestra comprensión de la carcinogénesis de la vesícula biliar. Postulamos que la exposición ambiental a metales pesados es el factor de riesgo clave responsable de las disparidades de GBC observadas entre las minorías de NM. El suroeste de los Estados Unidos (NM, AZ, UT y NV) tiene un largo legado ambiental de minas de metales pesados abandonadas. Estas minas generalmente se encuentran muy cerca de un número significativo de comunidades de nativos americanos e hispanos en desventaja socioeconómica de NM. Para probar nuestra hipótesis GBC, proponemos el uso de líneas celulares epiteliales de vesícula biliar derivadas de pacientes de Nuevo México en esta propuesta. El objetivo 1 utilizará muestras de vesícula biliar posquirúrgicas para determinar los paisajes mutacionales somáticos y los impulsores moleculares clave de GBC de una manera dependiente de la etnia y el género. El objetivo 2 determinará el impacto de las exposiciones de dos metales importantes en Nuevo México, el uranio y el cadmio, sobre la desregulación de la señalización de las células fosfoproteómicas de GB. En particular, nos centraremos en el papel de las alteraciones de las vías de señalización de PI3K-Akt y MAPK impulsadas por la exposición a metales. El objetivo 3 determinará los efectos de la exposición al cadmio y al uranio sobre la ruptura de la barrera epitelial de la vesícula biliar y la cicatrización de heridas como una explicación mecanicista de las disparidades de GBC observadas en NM. El objetivo 3 confirmará, por primera vez, el papel de la disrupción inducida por metales de la barrera epitelial GB que causa inflamación transmural crónica, que es un prerrequisito bien conocido de la carcinogénesis de la vesícula biliar. Nuestro objetivo a largo plazo es comprender los mecanismos moleculares de la carcinogénesis de la vesícula biliar mediante enfoques bioinformáticos innovadores y de alto rendimiento. Esta propuesta de ciencia básica informa profundamente las iniciativas clínicas traslacionales actualmente en curso en nuestro laboratorio. Finalmente, esta propuesta también proporcionará una base científica firme para permitir medidas de detección preventivas basadas en la población para aliviar las disparidades de GBC observadas en las comunidades nativas americanas e hispanas de Nuevo México.
