Un tiro largo podría dar frutos

Un fármaco que descubrieron los científicos del Centro Oncológico de la UNM podría conducir a nuevos tratamientos en los próximos años

Quince años después de que una reunión casual comenzara su asociación, un compuesto que Jeffrey Arterburn, PhD, y Eric Prossnitz, PhD, descubrieron puede conducir a nuevos tratamientos para el cáncer de piel.

Arterburn, de la Universidad Estatal de Nuevo México, y Prossnitz, del Centro Integral de Cáncer de la Universidad de Nuevo México, se conocieron después de una conferencia científica regional en 2003. Arterburn le contó a Prossnitz sobre algunos compuestos que había desarrollado que podrían ayudar a la investigación de Prossnitz. Los dos rápidamente se dieron cuenta de que su trabajo encajaba muy bien.

Arterburn, un químico medicinal, había derivado compuestos del estrógeno que Prossnitz podía modificar aún más para hacer fluorescentes. Las moléculas se iluminaron bajo un microscopio, lo que permitió a los científicos ver dónde se mostraban sus receptores en las células. Arterburn podría cambiar aún más las propiedades de los compuestos al agregar o eliminar átomos de sus moléculas.

Prossnitz, un biólogo molecular, estaba estudiando las células del cáncer de mama y sus receptores. Estaba particularmente interesado en por qué algunas mujeres que inicialmente responden a los medicamentos contra el cáncer de mama desarrollan posteriormente resistencia a ellos, lo que permite que el cáncer reaparezca. Cuando lo hace, generalmente se repite de manera más agresiva.

El laboratorio de Prossnitz había descubierto un receptor llamado GPER en la superficie de las células de cáncer de mama que, cuando se activaba por el estrógeno, aumentaba el comportamiento canceroso de las células. Prossnitz estaba buscando un método para controlar cómo respondía GPER; Los compuestos de Arterburn le ayudarían a ver cómo interactuaba el receptor con el estrógeno.

Entonces, con una subvención piloto de la Cowboys for Cancer Research Foundation, los dos comenzaron a trabajar juntos. Arterburn crearía compuestos en su laboratorio y los enviaría a Prossnitz para que los probara. La financiación piloto eventualmente conduciría a más de $ 8 millones en apoyo a la investigación, pero esos dólares iniciales significaron mucho. "Esas fueron donaciones personales", dice Arterburn. "La gente ha perdido [a sus seres queridos] o se ha visto afectada por el cáncer".

Los fondos piloto pagaron las sustancias especializadas y el personal que necesitaban para llevar a cabo sus primeros experimentos. "Cada centavo de ese dinero se destina directamente a apoyar la investigación", dice Arterburn.

Utilizando las moléculas de Arterburn, Prossnitz descubrió que GPER respondía a los medicamentos contra el cáncer de mama que apagan el receptor de estrógeno en el núcleo de las células de cáncer de mama ER positivas. Mostró que algunos de estos mismos fármacos también activaban señales de crecimiento y supervivencia en las células a través de GPER, una acción que no se conocía cuando se desarrollaron estos fármacos. Puede explicar por qué algunas mujeres desarrollan resistencia, dice.

Prossnitz y Arterburn trabajaron con Larry Sklar, PhD, quien dirige el Centro de Descubrimiento Molecular de la UNM, para encontrar dos moléculas que afectaron en gran medida la respuesta de GPER. Uno, llamado agonista, activa el receptor. El otro, llamado antagonista, lo apaga.

Para encontrar el primer compuesto, examinaron una colección de 10,000 moléculas. Pero para ahorrar tiempo y esfuerzo, solicitaron la ayuda de los colegas de UNM Tudor Oprea, MD, PhD, y Cristian Bologa, PhD, quienes aplicaron técnicas de biología computacional para acotar la búsqueda. "En lugar de probar físicamente 10,000 compuestos, probamos físicamente los 100 mejores", dice Prossnitz. "Redujeron nuestro trabajo cien veces".

Prossnitz, Arterburn y sus colegas obtuvieron una patente para los compuestos en 2011. Luego, en 2017, una empresa nueva llamada Linnaeus se puso en contacto con UNM.STC, una organización sin fines de lucro que supervisa la transferencia de tecnología desarrollada por UNM. Linneo quería autorizar el uso del agonista en combinación con la terapia inmunológica para el melanoma.

Se demostró que el melanoma, como el de mama y algunos otros cánceres, responde al estrógeno. Los estudios iniciales de los fundadores de Linnaeus sugirieron que la combinación del agonista de GPER y la inmunoterapia podría ayudar al cuerpo a destruir el melanoma de manera más eficaz.

Linnaeus está realizando actualmente estudios preclínicos. Si van bien, Linnaeus comenzará ensayos en humanos en algunos sitios del país, dirigidos por el Centro Integral de Cáncer de la UNM.

"Este podría ser el primer ejemplo de investigación básica de UNM en cáncer que va desde el descubrimiento inicial de fármacos y la biología celular hasta los ensayos clínicos", dice Prossnitz. "Siempre es una posibilidad remota". Pero él y Arterburn esperan que algún día pueda cambiar el tratamiento del cáncer.

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Eric Prossnitz, PhD, es profesor en el Departamento de Medicina Interna de la UNM y jefe de la División de Medicina Molecular. Dirige el programa de investigación de Biología y Señalización del Cáncer en el Centro Integral de Cáncer de la UNM.

Jeffrey Arterburn, PhD, es profesor de Regents en el Departamento de Química y Bioquímica de la Universidad Estatal de Nuevo México. Se desempeñó como director de las Redes IDeA de Excelencia en Investigación Biomédica de Nuevo México, NM-INBRE, de 2001 a 2016. También es miembro del programa Cancer Therapeutics en el UNM Comprehensive Cancer Center.

Larry Sklar, PhD, es profesor en el Departamento de Patología de la UNM. Se desempeña como director del Centro de Descubrimiento Molecular de la UNM y dirige el programa de Terapéutica del Cáncer en el Centro Integral de Cáncer de la UNM.

Tudor Oprea, MD, PhD, es profesor en el Departamento de Medicina Interna de la UNM y se desempeña como jefe de la División de Informática Traslacional. Es miembro del programa Cancer Therapeutics en el UNM Comprehensive Cancer Center.

Cristian Bologa, PhD, es profesor de investigación en el Departamento de Medicina Interna de la UNM, División de Informática Traslacional, y miembro del programa de Terapéutica del Cáncer en el Centro Integral de Cáncer de la UNM.