Un descubrimiento de drogas para combatir la grasa

El equipo científico liderado por la UNM encuentra que su compuesto para combatir el cáncer también combate la obesidad y la diabetes

Eric Prossnitz, PhD, y su equipo esperan ayudar a 93 millones de estadounidenses obesos a combatir su grasa. En un artículo publicado en Science Translational Medicine, informaron que el G-1, un compuesto que combate el cáncer que descubrieron hace algunos años, reduce la grasa en ratones obesos. Aunque G-1 se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase 1 para el cáncer, Prossnitz y su equipo están planificando estudios preclínicos para usar G-1 para combatir la grasa en personas obesas.

La obesidad afecta al 40% de los adultos en los Estados Unidos, lo que resulta en condiciones de salud que incluyen enfermedades cardíacas, presión arterial alta, diabetes tipo 2 y algunos cánceres. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU., La obesidad y sus afecciones relacionadas superan con creces otras causas de muerte. Los medicamentos actuales para la obesidad no la reducen eficazmente ni tienen efectos secundarios indeseables.

Prossnitz y su equipo han estado estudiando GPER, el receptor de estrógeno acoplado a proteína G que activa G-1, porque GPER afecta ciertas células de cáncer de mama. Cuando los medicamentos contra el cáncer de mama, como el tamoxifeno y el fulvestrant, bloquean los receptores de estrógeno en el núcleo de una célula, también activan el GPER, que se encuentra en las membranas celulares. Los estudios previos de Prossnitz mostraron que el GPER puede desempeñar un papel en la resistencia al tamoxifeno y medicamentos similares, y eso lo llevó a preguntarse cómo afecta el G-1 a las células no cancerosas cuando falta el estrógeno.

El estrógeno se considera una hormona femenina, aunque los hombres lo producen en niveles bajos. El bajo nivel de estrógeno en las mujeres es un sello distintivo de la menopausia, y las mujeres posmenopáusicas también tienen tasas más altas de enfermedades cardíacas, presión arterial alta, obesidad y diabetes. Entonces, para comprender si G-1 podría afectar el metabolismo en mujeres posmenopáusicas, Prossnitz y su equipo estudiaron ratones con niveles bajos de estrógeno.

En sus estudios, ratones hembra bajos en estrógenos ganaron peso rápidamente, incluso con una dieta normal, y rápidamente se volvieron obesos y diabéticos. Cuando los investigadores trataron a estos ratones hembra obesos con G-1, los ratones perdieron peso y su diabetes desapareció. Los investigadores determinaron que la pérdida de peso no se debió a que los ratones comieran menos o se movieran más; era el resultado de lo que hacían sus cuerpos con las calorías que consumían. En lugar de almacenar calorías en forma de grasa, los ratones las utilizaron como combustible.

"Su metabolismo cambió", dice Prossnitz. "Los ratones mostraron un mayor gasto energético".

El equipo de Prossnitz también estudió ratones machos, que tienen niveles naturalmente bajos de estrógeno. Los ratones machos fueron alimentados con una dieta alta en grasas, lo que los hizo obesos y diabéticos, y luego algunos fueron tratados con G-1. Aunque los ratones tratados no perdieron peso, tampoco aumentaron de peso adicional, como los ratones no tratados. Más importante aún, su diabetes mejoró.

"Este resultado sugiere que G-1 tiene efectos separados sobre la obesidad y la diabetes", dice Prossnitz. "Los ratones machos tratados con G-1 eran metabólicamente más sanos, aunque todavía eran obesos".

Finalmente, el equipo también alimentó con una dieta alta en grasas a ratones hembra bajos en estrógeno. Estos ratones se volvieron obesos muy rápidamente, pero al igual que sus hermanas con una dieta normal para ratones, perdieron peso y su diabetes mejoró cuando fueron tratados con G-1. Estos resultados, dice Prossnitz, podrían apuntar a una diferencia de sexo en los efectos de la droga o en la forma en que las señales GPER en las células de hombres y mujeres.

Para aprender cómo G-1 aumenta el gasto de energía, el equipo estudió las células de grasa marrón, que generan calor en lugar de almacenar el exceso de calorías en forma de grasa. Lo que encontraron los sorprendió: cuando se trataron con G-1, las células gastaron más energía.

"Esto encaja muy bien con lo que vimos en ratones", dice Prossnitz, "y sugiere que el G-1 puede reducir la obesidad al dirigirse a las células grasas marrones que queman calorías adicionales".

En una serie futura de experimentos, Prossnitz planea estudiar cómo las señales de GPER inducen los cambios celulares que hacen que se utilice más energía. Espera que algún día, pronto, el G-1 pueda revolucionar el tratamiento de los trastornos metabólicos. Mientras tanto, él y su equipo están comenzando el largo camino hacia los ensayos clínicos que probarán la capacidad del G-1 para combatir la obesidad y la diabetes en las personas.

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"Eficacia preclínica del agonista selectivo de GPER G-1 en modelos de ratón de obesidad y diabetes"fue publicado en la edición del 29 de enero de 2020 de Science Translational Medicine. Los autores son: Geetanjali Sharma, Chelin Hu, Daniela I. Staquicini, Jonathan L. Brigman, Meilian Liu, Franck Mauvais-Jarvis, Renata Pasqualini, Wadih Arap, Jeffrey B. Arterburn, Helen J. Hathaway y Eric R. Prossnitz.

Eric Prossnitz, PhD, es profesor distinguido y jefe de la División de Medicina Molecular del Departamento de Medicina Interna de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nuevo México. Es codirigente del programa de investigación sobre Terapéutica del Cáncer en el Centro Integral de Cáncer de la UNM.