Resolver un rompecabezas
Investigadores de la UNM descubren las causas fundamentales de una enfermedad genética devastadora
Complejo de esclerosis tuberosa (TSC) Afecta a hasta dos millones de personas en todo el mundo y afecta a múltiples órganos, incluidos los pulmones, el cerebro, la piel y los riñones. En aproximadamente el 80 por ciento de los casos, causa la formación de quistes y tumores benignos en el riñón, lo que eventualmente resulta en insuficiencia renal.
Se sabe que la enfermedad se desencadena por mutaciones genéticas, pero hasta ahora no se conocía bien cómo estas mutaciones conducen a la formación de quistes renales.
El nefrólogo Manoocher Soleimani, MD, profesor del Departamento de Medicina Interna de la Universidad de Nuevo México, dirigió un equipo que resolvió el rompecabezas y señaló el camino hacia posibles tratamientos para esta devastadora condición.
En un artículo publicado esta semana en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias, Soleimani y sus colegas informan que los cambios inesperados en la composición y función de las células que recubren los conductos colectores que canalizan el líquido del riñón al tracto urinario son los culpables.
"Los riñones forman quistes en esta enfermedad, que continúan expandiéndose y haciéndose más y más grandes", dice Soleimani. "No hay buen trato".
Una clase de medicamentos llamados inhibidores de mTOR pueden encoger los quistes en aproximadamente la mitad de los pacientes tratados, pero la otra mitad no responde, dice. Y si se suspenden los tratamientos, los quistes vuelven a crecer y, en última instancia, provocan insuficiencia renal.
Al explorar cómo las mutaciones hacen que los quistes se formen y crezcan, Soleimani y sus colegas de la UNM, el Centro Médico de Asuntos de Veteranos de Albuquerque, la Universidad de Harvard, la Universidad de Cincinnati y la Universidad de Tennessee se centraron en los dos tipos de células de los conductos colectores: las células principales. y células intercaladas. En un riñón sano, las células principales son responsables del transporte de líquidos, mientras que las células intercaladas secretan ácido.
Usando una cepa "knockout" de ratones especialmente criados, el equipo de Soleimani simuló los efectos de la mutación del gen TSC en las células principales y examinó los quistes que se formaron en los riñones.
"Pensamos que las células que recubren los quistes serían las principales", dice Soleimani. “¡Estábamos completamente equivocados! El noventa y cinco por ciento de las células que recubren los quistes estaban compuestas por células intercaladas. Esto fue completamente inesperado y nunca se ha informado ”.
Más extraño aún, cuando los quistes brotaron y se convirtieron en sacos llenos de líquido, las células intercaladas genéticamente normales comenzaron a comportarse de manera diferente, excretando líquido y ácido. "Eran genéticamente normales pero funcionaban de manera anormal", dice Soleimani.
Investigando más profundamente el problema, el equipo diseñó ratones con "doble knock-out" que carecían tanto de la mutación original que impulsaba los quistes como de un gen clave que impulsaba la secreción de ácido en los conductos colectores. “Descubrimos, para nuestra agradable sorpresa, que el tamaño y el número de quistes disminuyeron entre un 85 y un 90 por ciento en un modelo de ratón con doble knock-out y fueron completamente prevenidos en otro modelo con doble knock-out”, dice.
Centrarse en el gen secretor de ácido "abre nuevas vías" para posibles tratamientos, dice Soleimani, porque se sabe que los medicamentos existentes aprobados por la FDA suprimen su función.
Soleimani, quien también brinda atención clínica en el Centro Médico de VA y en el Hospital UNM, recibió recientemente una subvención del Departamento de Asuntos de Veteranos de EE. UU. Para realizar más investigaciones sobre los quistes renales en el CET.
“Estamos proponiendo intentar manipular la actividad de estas moléculas usando medicamentos”, dice. "Primero lo haremos en ratones, pero nos estamos vinculando con los médicos que atienden a los pacientes con CET, y luego vamos a pasar a probar estos medicamentos en seres humanos".