Cambiadores de forma molecular

El equipo de UNM descubre que las proteínas pueden pasar de leer el ADN a repararlo, señalando el camino hacia nuevos tratamientos contra el cáncer

Residiendo dentro de cada una de nuestras células, nuestro ADN actúa como un libro de recetas para producir proteínas. Pero si una receta es incorrecta, ¿qué hace una célula?

Peng Mao, PhD, y su equipo descubrieron una intrincada serie de eventos que las células utilizan para reparar nuestro ADN a medida que se leen las recetas. El equipo publicó su estudio en la edición en línea del 20 de julio de la Actas de la Academia Nacional de Ciencias. Sus hallazgos podrían conducir a mejores tratamientos contra el cáncer.

Mao, profesor asistente de la División de Medicina Molecular de la UNM, explica que cada una de nuestras células tiene proteínas que le permiten realizar sus tareas. El ADN codifica las recetas de todas estas proteínas en los peldaños de su estructura en forma de escalera.

Pero, dice Mao, “el ADN no es tan estable como la gente pensaba originalmente. Puede dañarse, en otras palabras, modificarse químicamente ".

Las células emplean varios métodos diferentes para reparar daños. Mao y su equipo, que incluye científicos de la UNM y de su antiguo laboratorio en la Universidad Estatal de Washington, estudiaron uno de estos métodos, llamado reparación del ADN acoplado a la transcripción.

La transcripción es el primer paso de un proceso que utilizan las células para traducir el código del ADN en proteínas. Dentro del pequeño espacio de un núcleo celular, el ADN se enrolla intrincadamente sobre sí mismo. Para producir una proteína, la célula debe desentrañar y separar la sección de ADN que contiene la secuencia genética, la receta, para esa proteína.

En la transcripción, un grupo de proteínas llamadas ARN polimerasas viaja a lo largo del ADN desenredado y separado, decodificando los genes y construyendo las moléculas correspondientes llamadas ARN mensajero. El ARN mensajero luego viaja a las estructuras productoras de proteínas de la célula.

Durante la transcripción, la ARN polimerasa se detendrá si encuentra una sección dañada de ADN. “[Es] como un tren que se mueve sobre las vías”, dice Mao. "Si tiene daños, eso bloqueará el movimiento del tren".

El equipo de Mao descubrió una secuencia coreografiada de eventos celulares que repara el daño genético para que el tren de ARN polimerasa vuelva a moverse.

Una proteína llamada CSB va a la ARN polimerasa detenida y se une a ella, desalojando un par de proteínas llamadas SPT4 / SPT5. Estas proteínas, cuando se unen a la ARN polimerasa, lo ayudan a moverse a lo largo del ADN durante la transcripción normal de genes. Cuando se desprenden, la ARN polimerasa se detiene.

La liberación de SPT4 / SPT5 cambia la forma de la ARN polimerasa, permitiendo que las proteínas reparadoras del ADN se unan a ella. Con las proteínas de reparación del ADN, la ARN polimerasa pasa de la transcripción a la reparación. Una vez que se fija el ADN, la ARN polimerasa puede reanudar su transcripción.

Mao tiene cuidado de señalar que los científicos aún no saben cómo la ARN polimerasa cambia del modo de reparación de genes al modo de transcripción. Ésa es un área que a él y a su equipo les gustaría estudiar. Pero, saber más sobre esta danza de proteínas celulares, dice Mao, puede ayudar a que nuestro arsenal de medicamentos contra el cáncer existente sea más potente.

Mao explica que al inhibir la reparación del ADN acoplado a la transcripción, es posible sensibilizar las células cancerosas a la quimioterapia y la radioterapia, que funcionan induciendo grandes cantidades de daño genético tóxico.

"Si tiene mecanismos de reparación robustos acoplados a la transcripción y también otras vías de reparación del ADN", dice Mao. "Eso le dará a las células cancerosas una ventaja para sobrevivir". Por lo tanto, impedir que las células cancerosas utilicen la reparación del ADN acoplado a la transcripción podría hacerlas más susceptibles a los medicamentos y la radiación.

Mao dice que comprender cómo las diferentes proteínas ayudan u obstaculizan este proceso de reparación del ADN ayudará a controlar cómo las células cancerosas responden a la quimioterapia y la radioterapia.

"Estamos muy emocionados", dice Mao sobre el descubrimiento de su equipo. “Esto nos anima mucho. Todavía hay muchas preguntas sin respuesta, incluso en esta vía específica ".

-

Peng Mao, PhD, es profesor asistente en el Departamento de Medicina Interna, División de Medicina Molecular, en la Facultad de Medicina de la Universidad de Nuevo México.

"Papel de Rad26 en todo el genoma en la promoción de la reparación por escisión de nucleótidos acoplados a la transcripción en la cromatina de levadura”Fue publicado en la edición en línea del 20 de julio de 2020 de las Actas de la Academia Nacional de Ciencias. Este trabajo es una colaboración entre la Escuela de Biociencias Moleculares y el Centro de Biología Reproductiva de la Universidad Estatal de Washington y el Departamento de Medicina Interna, Programa de Oncología Celular y Molecular, en el Centro Integral de Cáncer de la Universidad de Nuevo México. Los autores son: Mingrui Duan, PhD; Kathiresan Selvam, PhD; John J. Wyrick, PhD; y Peng Mao, PhD.

El Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud apoyó la investigación informada en esta publicación con el número de premio P30CA118100, Investigador principal: Cheryl Willman, MD. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no necesariamente representa las opiniones oficiales de los Institutos Nacionales de Salud.