El laboratorio Endicott

Estudiamos los mecanismos biológicos mediante los cuales las variantes genéticas raras confieren resistencia a las enfermedades asociadas al envejecimiento, como el cáncer, la obesidad/diabetes, la esteatosis hepática y la sarcopenia. Buscamos aprovechar estos conocimientos para desarrollar intervenciones seguras y escalables que reproduzcan sus beneficios.

Actualmente estamos centrados en dos mutaciones beneficiosas con pérdida de función ( ghr y gdf8 ).

1. GHR . Médicos, científicos y medios de comunicación populares se han mostrado desconcertados por el reciente hallazgo de que las personas con síndrome de Laron ( mutación con pérdida de función en ghr ) casi nunca desarrollan cánceres espontáneos, a pesar de las tasas normales de cáncer en sus familiares de segundo grado (como primos), que viven en condiciones ambientales similares. Esto demuestra de manera contundente que el LS constituye una base genética para la resistencia al desarrollo de cáncer en humanos, pero se desconocen los mecanismos celulares que conducen a la resistencia al cáncer en personas con LS. Los pacientes con LS tienen enanismo resistente a la hormona del crecimiento (GH), además de su resistencia al cáncer. Estos fenotipos se reflejan en ratones knock-out (KO) de ghr (el modelo estándar de ratón para el LS), que tienen una reducción del 50% en el tamaño corporal adulto, bajas tasas de cáncer, sensibilidad mejorada a la insulina y una extensión de la esperanza de vida de aproximadamente el 20%, en comparación con sus hermanos de camada normales. Estos hallazgos plantean la pregunta clave: tras la pérdida del gen GHR, ¿cuáles son los cambios celulares y subcelulares que reducen la probabilidad de transformación oncogénica?

En nuestro trabajo reciente, hemos descubierto que tres tipos de cepas de ratones longevos y resistentes al cáncer (incluidos ratones ghr KO, mutantes pou1f1 y sobreexpresores de PTEN) presentan una activación constitutiva de un mecanismo de reciclaje de proteínas altamente selectivo, denominado autofagia mediada por chaperonas (CMA). La CMA degrada y, por lo tanto, regula la abundancia de varias proteínas oncogénicas, entre ellas CIP2A12, MDM213, TP5314 mutante, TPT115 y HK216.

Nosotros (y otros) hemos descubierto que la CMA degrada selectivamente un subconjunto del proteoma para regular negativamente procesos anabólicos fundamentales, es decir, la glucólisis, la lipogénesis de novo, la traducción y la producción de acetil-coA citoplasmático, y que estas vías están reguladas negativamente en el hígado de ratones ghr KO.

Hemos aprovechado un programa de investigación multidisciplinario, utilizando una combinación de proteómica cuantitativa, bioquímica, microscopía, biología celular y estudios en ratones para abordar cuestiones fundamentales relacionadas con la autofagia mediada por chaperonas (CMA):

1. ¿Cómo se regula la CMA a nivel endocrino, celular y subcelular?
2. ¿Cuáles son los objetivos de la CMA y cómo afecta su degradación al metabolismo, la salud y la longevidad?

2. GDF8 (Miostatina) . La miostatina (símbolo genético MSTN) es una hormona circulante que inhibe la división y la autorrenovación de las células satélite (células madre musculares). Por lo tanto, la miostatina limita negativamente el tamaño, la fuerza y ​​la regeneración muscular después del ejercicio. La miostatina es un ligando secretado de la familia TGFβ y tiene funciones tanto paracrinas como endocrinas. Los humanos con mutaciones raras hereditarias de pérdida de función en MSTN son inusualmente musculosos y fuertes, incluso en la infancia, y no muestran fenotipos perjudiciales importantes. Las personas portadoras de un polimorfismo de un solo nucleótido en MSTN están representadas de manera desproporcionada en algunos tipos de deportes profesionales basados ​​en la fuerza. Los ratones que son knockouts heterocigotos para MSTN tienen un mayor volumen muscular, mayor fuerza y ​​viven un 15 % más que los controles normales. Los ratones homocigotos modificados genéticamente tienen una esperanza de vida normal, pero muestran signos de una mejor salud en la vejez, como una mejor función cardíaca, una fibrosis reducida en el miocardio, una mayor densidad mineral ósea y una reducción de la insulina y la glucosa circulantes.

Hemos inventado una partícula similar a un virus (VLP) que presenta epítopos únicos de MSTN con alta valencia. Esta VLP induce una respuesta inmunogénica contra la proteína MSTN completa en ratones genéticamente normales de ambos sexos, aumenta el volumen muscular, mejora la fuerza de agarre y reduce la masa grasa. Patente estadounidense en trámite.