El foco de mi laboratorio está en los mecanismos moleculares que juegan un papel importante en la patogénesis y el desarrollo de diferentes fenotipos de retinopatía diabética humana. Al combinar estudios de secuenciación del exoma completo y análisis fenotípicos bien armonizados de pacientes y controles apropiados, estamos estudiando una enfermedad compleja como la retinopatía diabética. Usando cultivos celulares y modelos animales, planeamos desarrollar vías y redes reguladoras de genes por tipo de células retinianas, vasculares y no vasculares, que conducirán a nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de la retinopatía diabética. Nuestro objetivo es identificar nuevas variantes genéticas y proteínas para comprender los mecanismos genéticos de la retinopatía diabética y ayudar en el desarrollo de nuevos biomarcadores, terapias mejoradas y medicina de precisión.
La duración de la diabetes es el predictor más fuerte de la progresión de la retinopatía diabética (RD); sin embargo, algunos diabéticos no desarrollan RD en absoluto, o RD muy leve a pesar de una diabetes de larga duración. De manera similar, no todos los diabéticos desarrollan el fenotipo que amenaza la vista del edema macular diabético (EMD) o la retinopatía diabética proliferativa (PDR). Además, la respuesta a los fármacos anti-VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) en el DME es variable y solo el 30-40% de los pacientes ("buenos respondedores") responden bien al tratamiento. La variabilidad en el fenotipo de RD y en la respuesta al tratamiento anti-VEGF en DME sugiere un papel potencial de los factores genéticos. Hasta la fecha, los estudios genéticos (análisis de ligamiento, gen candidato y asociación del genoma completo (GWAS)) y los estudios no genéticos de la RD han tenido un éxito limitado. Utilizando una estrategia fenotípica bien definida y clínicamente respaldada, actualmente estamos llevando a cabo el estudio DRGen para comprender mejor el papel de las variantes genéticas raras en la progresión o protección de la RD y la respuesta anti-VEGF en el EMD. Nuestros colaboradores son el Joslin Diabetes Center de Harvard y los Indian Health Services (IHS) de Albuquerque. Estamos utilizando la secuenciación completa del exoma (WES) para buscar sistemáticamente todas las regiones codificantes del genoma humano para detectar genes y variantes de susceptibilidad a la DR que no se pueden identificar mediante GWAS convencional o análisis de ligamiento.
Una de las características distintivas de la retinopatía diabética temprana es la ruptura de la barrera hemato-retiniana, es decir, la pérdida de pericitos en la retina humana. En los animales de experimentación diabéticos, el "abandono" de pericitos parece incluir el mecanismo novedoso de desprendimiento y migración de pericitos que puede ser un precursor de la pérdida de pericitos que se observa en la retina diabética. La "disfunción del pericito" en las primeras etapas de la retinopatía diabética da como resultado la modificación de la interacción física de las células endoteliales y los pericitos y la capacidad de los pericitos para regular la barrera de permeabilidad endotelial. Además de las funciones definidas de PDGF, TGF-β y las angiopoyetinas en el apoyo de interacciones pericito-endoteliales, factores adicionales pueden desempeñar funciones importantes que podrían alterarse en enfermedades que afectan a la retina. Actualmente, estamos examinando el perfil transcriptómico de pericitos aislados y células endoteliales de animales diabéticos. Nuestro trabajo transcriptómico de ARN ha proporcionado información sobre el papel de los genes relevantes en los pericitos en la regulación de la interacción y función de las células vasculares en la retinopatía diabética. Este trabajo nos ayudará a desarrollar mejores estrategias terapéuticas para los pacientes diabéticos con edema macular que amenazan la vista.
Nuestro trabajo reciente exploró cómo la inflamación juega un papel muy importante en la alteración de la barrera hemato-retiniana en la retinopatía diabética. La cascada de inflamación se inicia con el tráfico de monocitos en la retina y la activación microglial en la diabetes. Las quimiocinas (como CCl2, CCL5) son actores vitales en esta cascada, ya que sus niveles están significativamente elevados en la retinopatía diabética temprana. Mediante el uso de ratones knock-out y enfoques farmacológicos, hemos establecido la estrategia de los inhibidores de quimiocinas para prevenir el aumento de la fuga vascular retiniana como se observa en la diabetes temprana. Además, descubrimos que la catepsina D como mediador potencial en el aumento de la permeabilidad endotelial de la retina. Además, nuestro equipo ha enfatizado por primera vez el papel de la angiopoyetina-2 (Ang-2) en la alteración del BRB y su interacción con las quimiocinas. Con base en nuestro trabajo de investigación, hay varios ensayos clínicos en curso dirigidos a la vía Ang-2 en pacientes con edema macular diabético y degeneración macular.
Mi trabajo anterior abordó el papel de las proteinasas como las metaloproteinasas de matriz (MMP) y la uroquinasa en la angiogénesis retiniana y coroidea. Establecimos por primera vez el papel de estas enzimas en la migración celular durante el proceso de angiogénesis en la retina. También encontramos estrategias terapéuticas novedosas que utilizan inhibidores específicos de MMP y uroquinasa que podrían suprimir con éxito la angiogénesis retiniana en modelos animales. Además, exploramos el papel de las proteinasas en la alteración de la barrera hemato-retiniana en la retinopatía diabética. Estas enzimas se elevaron significativamente en los tejidos de la retina en la diabetes como se muestra en los modelos animales. Nuestro trabajo mostró por primera vez que estas enzimas desempeñan un papel importante en la degradación de las uniones célula-célula en los vasos retinianos en la diabetes. Este trabajo enfatizó el desarrollo de inhibidores de proteinasa en el tratamiento de la angiogénesis retiniana y la prevención del aumento de la permeabilidad vascular retiniana y el uso de estos fármacos como posible nueva clase de inhibidores además de los agentes anti-VEGF convencionales en la retinopatía diabética.
Como investigador clínico, he participado en la participación en ensayos clínicos como EDIC (Epidemiología de Intervención y Complicaciones de la Diabetes), analizando sus resultados e involucrado en la redacción de los resultados del estudio como miembro del Comité de Redacción de EDIC. Este trabajo ha demostrado enfáticamente la importancia de un estricto control de la glucosa en sangre para ralentizar la progresión de la retinopatía diabética. La terapia intensiva con insulina reduce el riesgo a largo plazo de la cirugía ocular en pacientes con diabetes tipo 1. También hemos participado en muchos ensayos clínicos con enfoques farmacológicos en la retinopatía diabética (READ-2, RIDE / RISE, DRCR Protocol T, BOULEVARD, YOSEMITE).
Un estudio para evaluar la eficacia y seguridad del faricimab (RO6867461) en participantes con edema macular diabético
Objetivo: Este estudio evaluará la eficacia, seguridad y farmacocinética de faricimab administrado a intervalos de 8 semanas o según se especifique en el protocolo después del inicio del tratamiento, en comparación con aflibercept una vez cada 8 semanas (Q8W), en participantes con edema macular diabético (EMD).
Patrocinador: Hoffmann-La Roche
Investigador principal: Arup Das, MD, PhD
Coordinador clínico: Marija Zimkute
Efectos a largo plazo de la semaglutida sobre la retinopatía diabética en sujetos con diabetes tipo 2.
Objetivo: El objetivo es evaluar los efectos a largo plazo del tratamiento con semaglutida en comparación con placebo, ambos agregados al tratamiento estándar, sobre el desarrollo y la progresión de la retinopatía diabética en sujetos con DM2.
Patrocinador: Novo Nordisk
Investigador: Arup Das, MD, PhD; Investigador principal: Mark Burge, MD
Coordinador clínico: Marija Zimkute
Estudio de extensión del sistema portuario con ranibizumab.
Objetivo: Este estudio evaluará la seguridad y tolerabilidad a largo plazo del Port Delivery System (PDS) con ranibizumab 100 mg / mL con recargas administradas cada 24 semanas (Q24W) durante aproximadamente 144 semanas en participantes con degeneración macular neovascular relacionada con la edad (nAMD) que hayan completado el estudio de fase II GX28228 o el estudio de fase III GR40548.
Patrocinador: Hoffmann-La Roche
Investigador principal: Bryan Ángulo, MD
Coordinador clínico: Marija Zimkute
Estudio de resultados del programa de prevención de la diabetes
Objetivo: Un ensayo clínico multicéntrico que examina la eficacia de una intervención intensiva en el estilo de vida o metformina para prevenir o retrasar el desarrollo de diabetes tipo 2 en una población seleccionada de alto riesgo debido a la presencia de intolerancia a la glucosa.
Patrocinador: Institutos Nacionales de Salud (NIH)
Investigador: Arup Das, MD, PhD; Investigador principal: David Schade, MD
Coordinador clínico: Janene Canady, enfermera titulada
Epidemiología de las intervenciones y complicaciones de la diabetes
Objetivo: Este es el estudio nacional de seguimiento a largo plazo del mismo grupo estudiado en el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Los voluntarios de este estudio tienen diabetes tipo 1. EDIC sigue a estos participantes para averiguar si la terapia intensiva proporciona una reducción del riesgo de retinopatía, nefropatía y neuropatía.
Patrocinador: Institutos Nacionales de Salud (NIH); Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK)
Investigador principal: David Schade, médico
Investigador: Arup Das, MD, PhD
Coordinador clínico: Janene Canady, enfermera titulada