Proyecto 3. ARN circulares que subyacen a la desregulación neuroinmune y a los déficits cognitivos derivados de la exposición prenatal al alcohol

La evidencia emergente de estudios preclínicos y clínicos respalda que la vulnerabilidad biológica a la disfunción crónica del sistema nervioso central (SNC) en las poblaciones con TEAF está impulsada por interacciones aberrantes entre el SNC y el sistema inmunológico, lo que los vuelve particularmente susceptibles a desarrollar discapacidades cognitivas durante el período de la adolescencia, que a menudo se manifiestan después de desafíos secundarios como el estrés o los desafíos inmunológicos. Si bien se desconoce el mecanismo subyacente de los déficits cognitivos de los adolescentes por exposición prenatal al alcohol (PAE), la investigación propuesta identificará si los ARN circulares no codificantes subyacen a las vías de señalización inmunitaria inflamatoria del SNC sensibilizadas, que potencialmente incluyen factores asociados a TLR4 de la PAE que conducen a déficits cognitivos. Explorar estos nuevos objetivos moleculares en modelos preclínicos, junto con el aprovechamiento de los datos clínicos de niños adolescentes con TEAF, proporcionará una base para desarrollar futuros objetivos terapéuticos para tratar los déficits cognitivos de los adolescentes, así como para identificar biomarcadores de disfunción cognitiva adolescente para una intervención temprana para mitigar el impacto que la PAE ejerce sobre la función cognitiva.

ARN circulares y factores inmunes en adolescentes

• Investigación de circRNA y factores inmunes asociados en el cerebro y la sangre de ratones adolescentes.
• Ampliar el estudio a muestras de saliva o sangre de adolescentes humanos con TEAF.
• Centrándose en la acción del receptor inmune Toll-like 4 (TLR4) y su papel en los déficits cognitivos desencadenados por factores estresantes.

El impacto cognitivo del estrés y la activación inmunitaria

• Evaluación de los déficits de memoria visoespacial inducidos por el aislamiento agudo o la activación inmune directa.
• Caracterización de múltiples regiones del cerebro, incluida la corteza prefrontal y el tálamo.

Hipótesis y objetivos

• Se plantea la hipótesis de que los ARN circulares podrían servir como reguladores y biomarcadores de la desregulación inmunológica-cerebral debido a la exposición prenatal al alcohol.
• Evaluación del impacto de la exposición prenatal al alcohol en los ARN circulares asociados con los ARNm y proteínas relacionados con TLR4 en la sangre y el cerebro de ratones adolescentes y en la saliva y la sangre de adolescentes humanos durante tareas cognitivas y evaluaciones de magnetoencefalografía.

Correlación entre especies y entre componentes

• Complementar otros proyectos evaluando la función cognitiva en la adolescencia temprana y media, prediciendo déficits en etapas posteriores.
• Correlación de análisis de ARN circular, ARNm y proteínas en ratones adolescentes con datos de ratones adultos jóvenes y adolescentes humanos.
• Identificación de posibles biomarcadores para el TEAF mediante la vinculación de ARN circulares recientemente identificados con factores inmunes de ARNm/proteína y función cognitiva