Áreas de especialidad

El objetivo del laboratorio de Mandell es comprender cómo las células coordinan las respuestas a las amenazas intracelulares con un enfoque en la infección retroviral. En particular, estudiamos miembros de la familia de proteínas TRIM. Hay más de 70 TRIM en el genoma humano, muchos de los cuales funcionan para proteger a las células de la infección viral. Como moléculas antivirales, las TRIM pueden interferir directamente con los ciclos de vida virales y pueden funcionar como reguladores clave de la inmunidad innata. Nuestros estudios revelaron una acción novedosa, pero muy conservada, de los TRIM en otra vía citoprotectora: la autofagia. La autofagia es una vía degradante responsable de la eliminación de contenidos citoplasmáticos innecesarios y / o potencialmente peligrosos, incluidos los virus. La autofagia también tiene roles emergentes en el control de la inmunidad innata. Hemos demostrado que los TRIM pueden controlar cuándo la célula 'enciende' la autofagia y también pueden determinar qué componentes celulares se dirigen selectivamente para la eliminación autofágica. Por lo tanto, las proteínas TRIM se posicionan como las 'cabecillas' de las funciones inmunológicas innatas y antivirales celulares. Estamos trabajando para descubrir cómo los TRIM coordinan estas acciones.

Nuestros estudios actuales se centran en el factor de restricción TRIM1 del VIH-5. Hemos demostrado que TRIM5 interactúa bioquímicamente con múltiples componentes de la maquinaria de autofagia y los ensambla en complejos funcionales. Recientemente, conectamos estas funciones relacionadas con la autofagia de TRIM5 con sus acciones en la defensa antiviral. Descubrimos que TRIM5 aprovecha la maquinaria de autofagia para promover la señalización antiviral y el establecimiento de un estado ampliamente antiviral. En este escenario, identificamos un papel novedoso para la maquinaria de autofagia en el andamiaje del ensamblaje de estructuras de señalización activa TRIM5 que contrasta con las acciones degradativas típicas de la vía de autofagia.

Estamos utilizando enfoques biológicos, inmunológicos y proteómicos celulares para comprender los mecanismos subyacentes a la contribución de la autofagia a las acciones de TRIM5 en la transducción de la señalización antiviral. Anticipamos que estos experimentos mejorarán nuestra comprensión de cómo las células responden a la infección viral y revelarán funciones novedosas de TRIM5, al tiempo que permitirán una mejor comprensión de cómo funciona la autofagia en células de mamíferos.  

Publicaciones clave

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Pilli, M., Arko-Mensah, J., Ponpuak, M., Roberts, E., Maestro, S., Mandell, MA, Dupont, N., Ornatowski, W., Jiang, S., Bradfute, SB, Bruun, JA, Hansen, TE, Johansen, T. y V. Deretic. 2012. TBK-1 promueve la defensa antimicrobiana mediada por autofagia al controlar la maduración del autofagosoma. Immunity 37: 223-34. PMID: 22921120

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Ng, LG, Hsu, A., Mandell, MA, Hoeller, C., Mrass. P., Iparraguirre, A., Cavanagh, LL, Beverley, SM, Scott, P. y W. Weninger, 2008. Las células dendríticas dérmicas migratorias actúan como sensores rápidos de parásitos protozoarios. PLOS Pathogens 4: e100222. PMID: 19043558

Kelleher, JF, Mandell, MA, Moulder, G., Hill, KL, L'Hernault, SW, Barstead, R. y MA Titus, 2000. Se requiere miosina VI para la segregación asimétrica de componentes celulares durante la espermatogénesis de C. elegans. Biología actual 10: 1489-1496. PMID: 11114515

Cursos enseñados

El Dr. Mandell es co-presidente del bloque de Inmunología y Microbiología de la facultad de medicina, participa en una variedad de cursos de posgrado (por ejemplo, "Virología molecular", "Patogenia microbiana") e imparte un minicurso de introducción a la redacción de subvenciones (Biomed505- 007: Estudiando buenas propuestas).

Investigación y becas

El Dr. Mandell es miembro fundador de la Centro de excelencia en investigación biomédica de autofagia, inflamación y metabolismo (AIM).