Publicaciones clave

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Recursos para investigación

El papel del sistema inmunológico en la enfermedad de Alzheimer (EA): neuroinflamación específica de microglia e inducción de patología tau, eventos del ciclo celular neuronal y neurodegeneración

I. Regulación de la patología tau de la enfermedad de Alzheimer por la neuroinflamación específica de la microglía. Las inclusiones filamentosas prominentes de la proteína tau asociada a microtúbulos (MAPT) y la neurodegeneración son características de muchas tauopatías neurodegenerativas, incluida la EA. Aunque la etiología exacta de muchas de estas tauopatías sigue siendo difícil de alcanzar, neuropatológicamente se caracterizan por agregados intracelulares de MAPT hiperfosforilado, neuroinflamación y muerte celular.

La creciente evidencia sugiere que la neuroinflamación puede contribuir directamente a la fisiopatología de las tauopatías neurodegenerativas. Recientemente hemos proporcionado evidencia convincente de que la neuroinflamación, autónoma de células a la microglia, acelera la fosforilación, agregación y deterioro del comportamiento de MAPT en un modelo de tauopatía en ratones (hTau). En particular, los efectos de la activación microglial en la patología de MAPT aumentaron cuando los ratones eran deficientes para el receptor de fractalquina específico de microglía, CX3CR1.

También demostramos que la interleucina-1 (IL1) liberada por la microglia reactiva induce la fosforilación de MAPT en neuronas primarias mediante la activación del receptor de IL1 neuronal (IL1R) y la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 (p38 MAPK). Actualmente estamos investigando si el bloqueo de la vía MAPK-MAPT de IL1-p38 por medios farmacológicos o genéticos bloquearía la patología MAPT, la neurodegeneración y mejoraría la función cognitiva en varios modelos de tauopatía.

II. Efecto autónomo de la microglía en la inducción de eventos del ciclo celular neuronal de la enfermedad de Alzheimer. La pérdida neuronal masiva es una de las principales características patológicas de la EA. Una de las formas en que se cree que mueren las neuronas posmitóticas es a través de la entrada ectópica en el ciclo celular, que a menudo ocurre en etapas muy tempranas de la enfermedad.

Hemos demostrado previamente la aparición de eventos del ciclo celular neuronal (CCE) en un modelo de ratón transgénico de EA (R1.40) similar a los que ocurren en la EA humana. Además, estos eventos dependían del procesamiento amiloidogénico de la proteína precursora de amiloide (APP), preceden al depósito de placas seniles y coinciden con una neuroinflamación elevada.

Recientemente, también hemos demostrado que Tool-Like Receptor-4 (TLR4) mediado por la inducción de neuroinflamación aceleró las CCE neuronales, mientras que el bloqueo de la inflamación a través de los AINE bloqueó completamente las CCE neuronales y redujo la activación microglial. Nuestro trabajo reciente sugiere que la neuroinflamación, la célula autónoma de la microglía, induce la expresión neuronal de la ciclina D1, la replicación del ADN, que coincide con la neurodegeneración.

Actualmente estamos explorando diferentes mecanismos por los cuales la neuroinflamación microglial puede desencadenar CCE neuronales y cómo las neuronas mitóticamente activas eventualmente mueren mediante la utilización de varios modelos genéticos y técnicas de imagen.

Neuronas

Neurona mitóticamente activa

Miembros actuales del laboratorio

Sra. Nicole Maphis (Especialista senior de investigación de HS) - Gerente de laboratorio
Dr. Shanya Jiang - Becario postdoctoral
Sra. Jessica Binder - Estudiante BSGP
Sra. Lea Weston - Estudiante BSGP

Contacto de laboratorio:

BMSB 352: 505-272-4206
BMSB 362: 505-272-5790